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学术前沿

柳叶刀: 原发性肾小球肾炎(中-2)

发表者:郭兆安 985人已读

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膜性肾小球肾炎


山东中医药大学附属医院肾病科郭兆安

膜性肾小球肾炎(图3)多发于中老年人。可继发于多种疾病,见于感染(如乙肝和丙肝),肿瘤(晚期),全身免疫性疾病(红斑狼疮),或药物治疗(如金、青霉胺)。该病常表现为伴或不伴GFR减退的肾病综合征。肾病综合征患者血栓栓塞风险高。

2009年,一项研究结果表明,70%-80%的白种人原发性膜性肾小球肾炎患者为抗M型PLA2R抗体(见于肾小球足细胞和上皮下免疫复合物沉积)的自身免疫反应。该研究结果具有里程碑意义。随后,一项全基因组关联研究表明,特发性PLA2R基因多态性联合HLA-DQA1多态性可增加原发性肾小球肾炎风险,高达79倍。现已发现PLA2R的主要致病表位,有利于新治疗方法的研究开发。THSD7A是比较少见的自身抗原。鉴于膜性肾小球肾炎是一组自身免疫性疾病,其他自身抗原也将被陆续发现。罕见的新生儿膜性肾小球肾炎患者的自身抗原或外源性抗原包括中性肽链内切酶和牛血清白蛋白。


2.1 诊断进展


循环PLA2R抗体检测极大的改变了膜性肾小球肾炎的诊断方法。循环PLA2R抗体似乎是膜性肾小球肾炎的特异性抗体,但继发性膜性肾小球肾炎也可检测到该抗体。PLA2R抗体滴度与疾病活动度、预后、治疗反应、治疗后病程以及肾移植后复发率具有相关性。治疗过程中抗体滴度下降往往预示着蛋白尿反应,有助于发现对治疗出现应答的患者。肾活检检测出PLA2R,有助于膜性肾小球肾炎的诊断。特别是,有利于PLA2R阴性或THSD7A自身抗体显示自发性缓解率高但需确定恶性肿瘤的患者的诊断。2014年的一项荟萃分析显示,诱发膜性肾小球肾炎最常见的恶性肿瘤为肺癌(85例患者中出现22例 [26%]),其次是前列腺癌(13例 [15%]),血液系统恶性肿瘤(12例 [14%]),以及结直肠癌(9例[11%])。

2.2 治疗进展


多达三分之一的患者在患病平均14个月后出现自发缓解,即使是最初出现大量蛋白尿的患者也会自发缓解。该研究结果为等待6个月之久的政策奠定了基础,该政策要求使用免疫抑制治疗前应评估蛋白尿特征,GFR迅速下降或出现肾病综合征的患者例外。荷兰的一项RCT研究,对26名GFR正常的肾病综合征患者,随机给予早期免疫抑制治疗和血肌酐升高大于等于25%后给予免疫抑制治疗。两组患者缓解率、GFR下降率和并发症无统计学差异。该研究小组又对254例膜性肾小球肾炎的治疗效果进行回顾性分析。在GFR下降或出现严重并发症肾病综合征时才给予免疫抑制治疗的患者。10年后,进展至终末期肾病7例(3%),死亡25例(10%),肾病综合征完全缓解52例(20%;95%置信区间 44-60),肾病综合征部分缓解90例(35%;85-94)。


迄今为止,膜性肾小球肾炎的免疫抑制治疗主要为烷化剂联合糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂。英国高危患者(即基线GFR下降),接受泼尼松龙联合苯丁酸氮芥治疗,延缓GFR下降的效果显着高于接受环孢素或支持治疗的患者,但不良反应较多。相反,霉酚酸酯联合RAS阻断剂治疗膜性肾小球肾炎患者,其部分或完全缓解率与单独使用RAS阻断剂效果相同。荟萃分析结果显示,烷化剂(常见环磷酰胺)联合糖皮质激素对GFR的保护作用与环孢素联合霉酚酸酯组。他克莫司联合肾上腺皮质激素(都可降低蛋白尿)的长期效果尚不清楚。约三分之二的膜性肾小球肾炎患者接受新型治疗药利妥昔单抗治疗后,出现部分或完全缓解。然而,一大规模回顾性研究显示,接受利妥昔单抗12个月蛋白尿缓解率与烷化剂或钙调神经磷酸酶抑制剂相同。


20%-30%的PLA2R、THSD7A阴性的膜性肾小球肾炎的发病机制以及狼疮性肾小球肾炎的发病机制仍需进一步研究。正在研发的自身免疫病动物模型,有助于新型治疗方法的研究开发。此外,目前,尚无证据表明可根据自身抗体滴度制定治疗方法。B细胞靶向治疗效果的随机对照研究仍在进行(例如,MENTOR,NCT01180036)。

医脉通编译自:Primary glomerulonephritides. Lancet. 2016 Feb 24.

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发表于:2016-03-16 20:20

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