原发性高血压的肾脏基础——林善锬

原发性高血压的发病机制尚不明确，涉及到许多方面，包括遗传背景、环境因素、生活方式及饮食习惯等，肾脏在其中也起了极其重要的作用，是调节血压的主要机制之一。

六、七十年代在高血压大鼠中进行的交叉肾移植实验雄辩地说明了遗传性高血压动物发生高血压的关键机制在肾脏。高血压的治疗并不能够影响它们肾脏携带的致高血压的信息。在人类肾移植中亦观察到有类似的情况。

肾脏对血压的调节一方面是通过血管活性物质如：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）、交感系统活化而实现外，更主要的是通过对体液的调节，特别是对钠盐的调节，而对全身血液动力学以及血压起到调节作用。该作用又分为肾小球和肾小管两大部分。此调节的影响因素有肾脏本身血流量与神经体液因素包括交感神经、心房利钠多肽、血管加压素等。

原发性高血压中肾脏异常的研究发现绝大多数是动物实验的结果，人类目前尚缺乏足够的技术加以证实，但应该承认这些发现已向我们提示：肾脏的异常可能是原发性高血压发病的一个关键。

一、肾单位数目异常

调查发现人群中有少部分人，他们肾单位数目偏低，其平均动脉压偏高，不少人终将患原发性高血压病。Brenner认为这种肾单位数目的差异，决定了肾脏对体液特别是钠盐调节的能力。数目多者肾脏有足够肾单位可以将每日摄入的钠盐或临时增加的过多钠盐排出，因此，不需要启动提高血压的机制即可获得平衡；相反肾单位的数目较少者，容易发生高血压。长久血压过高，最终又促使肾内许多血流动力学因素发生障碍，而损伤肾单位，终于从早期的功能性异常阶段进入器质性改变阶段。

二、肾入球小动脉管腔异常

在SHR大鼠及米兰高血压鼠中发现，它们肾脏入球小动脉的管腔较不发生高血压的对应鼠（WKY及米兰正常血压鼠）狭窄，管腔与小动脉中膜厚度比值也相应较少。入球小动脉上述改变，不仅可以促使肾素-血管紧张素系统相对过于兴奋，也可能导致肾脏血管阻力过高，两者都可能参与血压过高的机制。最近有人在少数原发性高血压的肾活检标本中也观察到类似表现。

三、肾脏交感神经活力及肾上腺素能受体异常

从SHR大鼠肾静脉中测出的去甲肾上腺素水平较一般WKY为高，但也有人报告正常。若SHR大鼠早期去除肾神经，可以大大延缓和减轻高血压的发生以及严重程度。在人类原发性高血压中，特别是盐敏感者，摄盐以后交感神经兴奋性可以明显上升。在正常动物或各型高血压动物模型中，刺激肾脏交感神经可以使P-R曲线更加右移。上述证据均提示肾交感神经过度兴奋可能在原发性高血压中起到相当重要的作用。

肾脏交感神经活力直接影响肾脏血液动力学以及近端肾小管对钠的重吸收。SHR大鼠存在肾脏α-肾上腺素能受体功能相对过度亢进，从而导致肾血管收缩及水钠潴留。β-肾上腺素能受体在SHR大鼠种基本正常，但刺激后产生cGMP的量相对不足，可能是导致肾血管不能充分扩张的部分原因。这些异常出现在SHR大鼠高血压发生之前。

四、近端肾小管Na⁺-H⁺交换子(NHE)障碍

Na⁺-H⁺交换在近端肾小管Na⁺重吸收、泌氢以及HCO₃^-重吸收过程中起重要作用。在部分原发性高血压病例可能存在近端肾小管上皮细胞Na⁺-H⁺交换障碍，亦即钠盐在近端肾小管可能过度重吸收，从而导致高血压。Warnock等发现盐敏感大鼠NHE基础活力并不强，但是高盐摄入后近端肾小管依然会将大量钠盐重吸收，这种结果可能是导致高血压发生的原因。对NHE的动力学研究显示，尽管盐敏或盐耐的大鼠具有同样的NHE，但可能有基因多态性的差异从而诱导出对Na⁺-H⁺交换的不同，造成对钠代谢调节的异常。NHE的作用受肾素-血管紧张素系统的调节，且近端肾小管过多钠离子的重吸收间接又导致了远端肾单位离子转运功能的障碍，最终通过更多的机制，促使高血压的发生。

人类高血压中还存在多种其它离子泵的异常，同时对摄入钠盐后调节反应的异常，包括Na⁺-Li⁺逆向转运、N a⁺-K⁺-ATP酶、Na⁺-K⁺-Cl^-协同转运、N a⁺-K⁺-Cl^-逆向转运、Cl^-- HCO₃^-交换子等，这些异常不仅在盐敏感性高血压中可见，在非盐敏感高血压中也可有异常。

五、肾脏多巴胺代谢障碍

多巴胺与肾脏的代谢有密切的关系，在肾脏各部位有多种多巴胺受体的分布，其中以近端肾小管最为明显。外源性注射多巴胺或其受体激动剂，可以导致肾钠排泄明显增加。在实验高血压动物或人类原发高血压中，尿中排泄多巴胺量较正常对照明显减少。上述观察提示多巴胺代谢与肾钠排泄以及高血压发生的可能关系。

肾脏有多种多巴胺受体，主要可分为两大类：即D₁样受体和D₂样受体。D₁样多巴胺受体于细胞膜上G蛋白偶联，兴奋可以刺激腺苷酸环化酶，而D₂样受体则抑制该酶。D₁样受体主要分布在肾脏血管平滑肌、肾小管、以及近球小体，D₂样受体则位于肾脏内层血管、肾小球及肾小管。使用小剂量D₁样受体激动剂可导致血压下降，全身各主要器官血流增加，利尿及肾钠排出增加。D₂样受体激动剂也导致血压下降，心动过缓，同时抑制醛固酮释放。

多巴胺与D₁样受体结合后除可兴奋蛋白激酶A（PKA）外，还可兴奋蛋白激酶C（PKC）,分别对位于肾小管刷状缘和基底侧的Na⁺-H⁺交换子和N a⁺-K⁺-ATP酶进行抑制，阻断Na⁺重吸收。

在人类盐敏感高血压中发现有肾脏多巴胺合成或分泌的障碍及活力的降低和多巴胺受体的上调，这些异常有的在高血压发生前即可检测到。也有人研究认为上述多巴胺代谢障碍主要是由于这类患者肾内存在L-多巴胺脱羧酶异常，因而不能催化L-多巴胺转变为多巴胺。

在实验性高血压动物模型中，肾脏多巴胺代谢异常被人们更广泛的研究，发现肾脏多巴胺作用的异常与D₁样受体结构、受体后信号的异常都可有关。近来许多实验证实D₁样受体与血管紧张素受体（AT₁型），有密切关系，由于D₁样受体异常，可以导致AT₁型手提高表达，后者也是参与高血压形成的原因。

六、肾小管-肾小球反馈（tubulo-glomerular feedback，TGF）异常

诱发TGF的机制十分复杂。大多数人认为涉及到以下几个机制：（1）Cl^-在致密斑处重吸收，并由该细胞底部进入肾小球系膜外区，改变该处压力及离子浓度，从而诱发出一系列反射刺激；（2）致密斑局部肾素系统兴奋，反馈影响入球小动脉；（3）入球小动脉内壁平滑肌张力性改变；（4）许多其他血管活性物质和离子参与，包括腺苷、心钠素、Ca²⁺、NO等等。正常情况下增加盐摄入时TGF反馈可以减缓，以保证过多的钠盐从小管排泄。TGF反馈如果过于敏感，则有可能在相对过多的NaCl到达致密斑时，引起过分的入球小动脉收缩，从而使肾小球滤过率过多的减少，抑制钠盐潴留，即可能涉及高血压的发生。

血管紧张素Ⅱ可使TGF敏感性增强，这种反应应用血管紧张素受体阻滞后可以抵消。而NO可以减弱TGF。正常人高盐饮食后，由于NO合成增加、肾素-血管紧张素系统抑制、以及过多容量对入球小动脉压力感受器的刺激，进而抑制球旁装置肾素的产生，导致TGF反射减轻。

盐敏大鼠在低盐饮食时，TGF情况正常；但在高盐饮食时TGF反射加剧，特别是在高血压的发生阶段更为明显。有研究提示SHR大鼠肾脏缺乏某种对盐过多时抑制TGF反射的物质，因此其TGF兴奋性明显高于正常，此可能是其高血压发生的机制。

七、肾脏髓质血流动力学异常

在大多数高血压动物模型尽管有P-R曲线的改变，但肾血浆流量及肾小球滤过率仍然正常。因此除肾脏皮质所测得的血流变指标以外，必然可能有更深层的血流动力学改变，而这种血流动力学改变，必然是既可以改变P-R曲线情况，但又不会影响肾表层血流动力学的指标。

髓质血管扩张/收缩，与髓质间质压力上升/下降有关。髓质间质压力有利于将大量维持间质的溶质重吸收；同时，深部肾单位从亨氏襻上升支重吸收NaCl也减少，这样促使了肾钠排泄，血压下降。通过向肾髓质注入多种血管活性有关物质可以改变肾髓质间质的压力，此时肾皮质肾单位的各种血流变指标，包括肾小球滤过率、肾血浆流量等都无改变，而P-R曲线却可以改变，即可明显影响肾脏钠的排泄情况。如注入L-NAME后可以观察到肾间质压力明显下降，肾排泄钠明显减少，此时GFR及RPF仍然正常，血压仍上升，P-R曲线向较高血压方向转移。相反，注射血管加压素V₁受体拮抗剂DDAVP、巯甲丙脯酸、则髓质压力上升，GFR、RPF不变，肾钠排泄增加，P-R曲线向血压较低方向转移，血压下降。其他可影响肾髓质间质压力的药物，包括心钠素、钙通道阻滞剂、环氧化上酶阻滞剂、血管紧张素Ⅱ、激肽抑制剂等，都可以观察到预期的效果。

八、其他

除上述机制外，还有不少研究提示许多机制参与了原发性高血压的肾脏机制，包括（1）SHR和少部分高血压患者存在肾脏对心钠素反应的异常降低；（2）在不少盐敏感性高血压患者中有胰岛素高血症，而胰岛素可促进入球小动脉收缩以及刺激中枢神经交感神经兴奋，从而使肾钠潴留；（3）花生四烯酸不同代谢产物在肾脏可以造成不同血流动力学改变，其中有部分也可能参与了高血压的发病；（4）其他：降钙素基因相关肽、肾内11β-羟类固醇脱氢酶活力降低（可能增加皮质激素对盐皮质激素受体的亲和作用）、内皮素、VitD代谢障碍等等，但都还未有充足的证据。

Johnson及Schreiner等近来提出原发性高血压形成可能经历两个步骤，最初是交感神经过度兴奋，由此造成肾脏小血管痉挛，在此基础上影响了许多参与调节TGF的许多血管活性因子代谢障碍，从而导致TGF障碍；随后由于肾钠代谢障碍，加之肾脏缺血状态，使病变从血管床渐渐涉及到肾小管间质，造成肾小间质损害，产生髓质压力调节异常，最后促使肾脏对钠调节进一步障碍，引导出维持阶段的高血压。该学说似乎已将前述的许多机制综合在一起，但目前仅限于理论阶段，还无实据证实。

造成前述许多肾内异常的真正原因尚不清楚，但不少实事使人相信遗传基因可能起相当重要作用。遗憾的是临床上非常典型的反映肾钠代谢障碍而导致的高血压的疾病，如Liddle综合征、糖皮质激素可治性高血压即假性盐皮质激素增多症，造成肾脏对钠盐代谢调节失常的基因异常在原发性高血压中并未得到证实。其他许多可能影响肾脏与原发性高血压的基因，包括SA基因、P450有关基因、ANF受体基因、N a⁺-K⁺-ATP酶基因、内皮素基因、α-钠通道基因、多巴胺受体基因、热休克蛋白基因、以及参与RAS系统各成分、血管缓激素基因、酶蛋白激酶基因等等，都在个别试验动物中有异常，但尚不能说明他们在普遍原发性高血压发病中的意义。同时上述一些基因的异常仅在某些人种、特殊地区占主要地位，而在我国，特别是各地区与原发性高血压肾脏机制有关的基因，还远远未能研究。