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诊前须知

索拉非尼治疗晚期原发性肝癌的单中心经验

发表者:陈东 2224人已读

陈东,赵鹏,陈伟,殷晓煜,梁力建*,彭宝岗,李绍强,

 

摘要:目的 回顾性分析索拉非尼治疗晚期原发性肝癌的疗效,分析影响预后的危险因素。 方法 回顾性研究中山大学附属一院2008年8月至2011年11月期间应用sorafenib治疗的52例晚期肝癌患者的临床资料和进行随访,采用Kaplan-Meier法和Cox回归分析影响生存期的危险因素,并统计不良反应。结果 乙肝病毒感染是导致肝癌的主要病因,ECOG体能评分均在0-2范围内,44例(84.6%)肝功能Child-Pugh A级,9例(17.3%) 门静脉侵犯,24例(46.2%)远处转移,12例(23.1%)肝癌BCLC分期为B期,40例(86.9%)为C 期。索拉非尼治疗的中位总体生存期是14.2个月(95%可信度, 9.5-18.9个月)。2例 (4%)出现部分缓解(PR), 22例(42%)疾病进展(PD),28例(54%)疾病稳定(SD),疾病控制率达到60%。Cox回归分析显示,肝功能 Child-Pugh A级 (HR 0.3, P = 0.049),疾病进展时间大于2个月(HR 4.1, P = 0.049)和接受其他形式的联合治疗(HR 0.4, P = 0.026)是延长中位生存期的独立预后因素最常见的3级毒性反应是手足综合征(17.3%)和腹泻(7.7%)。结论 索拉非尼治疗晚期晚期患者有较好的疗效和耐受性。是否联合其他治疗和治疗过程的反应可能影响远期预后。中山大学附属第一医院肝胆胰外科陈东

关键词: 索拉非尼, 原发性肝癌,预后,安全性

 

Sorafenib therapy in advanced hepatocellular carcinoma: A single center’s experience

Chen Dong, Zhao Peng, Chen Wei, Yin Xiaoyu, Liang Lijian*, Peng Baogang, Li Shaoqiang. Department of Hepatobiliary Surgery, the First Affiliated  Hospital, Sun Yat-sen  University, Guangzhou 510080,China. Corresponding author: Liang Li-jian,E-mail: lianglj@medmail.com.cn

Abstract Objective To investigate the efficacy and safety in sorafenib-treated HCC paitents and identify prognostic fatcors for survival. Methods In this retrospective study, 52 patients received sorafenib 400 mg b.d. in the Department of Hepatobiliary Surgery, the First  Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University. Baseline clinical parameters, adverse events (AEs) and survival were

基金项目:广东省自然科学基金(1610451008901004816

作者单位:510080 广州,中山大学附属第一医院肝胆外科

* 通信作者:梁力建,Emaillianglj@medmail.com.cn

 

collected. Results HBV infection was the dominal etiology and all patients had an ECOG performance status of 0-2. 44 patients (84.6%) were in Child-Pugh A class. 9 patients (17.3%) had portal vein invasion and 24 patients (46.2%) had distal metastasis. 12 patients (23.1%) had stage B tumors and 40 patients (86.9%) had stage C tumors. The median OS for all sorafenib-treated patients was 14.2 months (95% CI, 9.5-18.9 months). Overall, 2 patients (4%) had a partial response (PR), 22 (42%) had progressive disease (PD) and 28 (54%) had stable disease (SD). The disease-control rate was 60%. The multivariate analysis revealed that Child-Pugh class A (HR 0.3, P = 0.049), PD absent at 2 months (HR 4.1, P = 0.049) and receiving other combined treatment modalities (HR 0.4, P = 0.026) were independent prognostic factors for longer OS. The most common grade 3 toxicities were hand-foot syndrome (17.3%) and diarrhea (7.7%). Conclusions Sorafenib therapy showed a good outcome and tolerable toxicity in Chinese advanced HCC patients. The treatment modality and response to sorafenib therapy was associated with survival prognosis.

Key Words: sorafenib, hepatocellular carcinoma, prognosis, safety

 

原发性肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)在世界最常见的肿瘤中排名第五位,其发病率正日益全球化1 大多数的肝细胞癌患者确诊时已到晚期,因而肝移植、肝切除或射频消融手段也未能有效。SHARP研究与ORIENTAL研究表明,索拉非尼作为一种多靶点激酶抑制剂,能够延长晚期HCC患者的总体生存2, 3。因而,索拉非尼是目前唯一被认可的,能治疗肝癌晚期患者的标准靶向治疗药物。越来越多的研究表明,肝功能Child-Pugh B级, ECOG 体能评分较差以及有门静脉侵犯的患者,用索拉非尼治疗的效果较差4, 5。然而,大多数回顾性分析都以疾病进展时间(TTP)作为统计终点4。选择TTP作为统计终点,原因为其具备的优点为:肝功能恶化引起的死亡会干扰生存期,而TTP与肿瘤的自身因素相关性较大6;另外,可能这些研究对索拉非尼治疗的患者观察期较短,尚未能对生存期进行统计分析。自从2008年8月中国批准用索拉非尼治疗晚期肝癌以来,我们得以长期观察用索拉非尼治疗的HCC患者,并得到一系列用于分析的生存数据,从而对索拉非尼治疗中国患者的疗效和安全性做出评估。

 

2材料与方法

2.1患者

2008年8月至2011年11月期间,我科共收治623位HCC癌患者。其中,应用索拉非尼进行治疗的患者有60位。这60例有8例在4周后停药(3例由于疾病进展,2例由于严重不良反应,2例由于经济原因,1例由于与索拉非尼不相关的意外死亡),由于治疗时间较短,排除这8例患者,故52例列入这次回顾性分析。

原发性肝癌的诊断是基于欧洲肝病研究协会标准、美国肝病研究协会标准和肝病肝组织学类型7。部分患者在接受索拉非尼治疗前,接受过局部治疗,比如手术切除、射频消融或肝动脉化疗栓塞术。没有任何患者接受过全身化疗。

所有患者的ECOG体能评分均为2或好于2,肝功能Child-Pugh为A 或B级, 并且预期寿命均为12周或更长。其他实验室指标还包括:外周嗜中性粒细胞绝对计数≥1,000 mm3,血小板计数 ≤ 40,000,血清肌酸酐 ≤ 1.4mg/dL,总胆红素 ≤ 3.0 mg/dL。

2.2治疗计划和毒性反应评估

索拉非尼的给药量为400 mg口服,每日两次。随访期间,患者每4周一次的安全性和耐受性评价根据通用不良反应术语标准(National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria Adverse Events NCI-CTCAE3.0版进行副反应评级,对副反应3级以上患者,根据说明书提供的剂量调整方案进行操作,剂量减少(每剂400 mg每日一次)或剂量暂时中断,直至评估副反应1或2级时,逐渐增加剂量到每日两次400 mg。当患者出现不可接受的毒性反应或判断不适宜继续应用索拉非尼治疗时终止给药。

根据实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteira in Solid Tumors RECIST) 1.0版规定,治疗期间每8周用计算机断层扫描(CT)或核磁共振(MR)扫描对治疗反应评估一次。从第一次用索拉非尼治疗开始至患者死亡的时间,即为总体生存(OS)。从第一次用索拉非尼治疗开始至发现肿瘤进展的时间,即为疾病进展时间时间(TTP)

2.3统计分析

用中位数和范围描述连续变量,用百分数描述分类变量,用Kaplan-Meier曲线分别评估OS和TTP,并采用Log-rank检验进行比较,并用Cox 回归分析统计OS的独立预测因素。所有变量在单变量分析(P < 0.10)后,引入后续多变量分析。对于所有分析, P < 0.05 被认为具有显著性统计学意义。研究的所有分析均由SPSS 17.0完成。

 

3 结果

3.1患者基线临床特征

表1 显示了列入统计的52位患者的基线临床特征。患者的中位数年龄为45岁(21-71 岁),慢性乙型肝炎病毒感染是主要病因,所有患者的 ECOG 体能评分均为0-2,44例(84.6%)的肝功能 Child-Pugh A级,8例肝功能 Child-Pugh B级,且这8例均无腹水、明显的黄疸或肝性脑病。9例(17.3%) 门静脉侵犯,24例(46.2%)出现远处转移,12例(23.1%)肝癌BCLC分期为B期,40例(86.9%)为C 期,44例以前都有过既往治疗史(最多的为手术),其中16例既往曾接受过两种或者两种以上的治疗方法,患者的中位α-胎蛋白浓度为7134 ng/mL(1.7-58344 ng/mL),天冬氨酸转氨酶中位浓度为88 U/L (17-278 U/L)。

3.2索拉非尼的

患者的中位TTP为5.2个月(95%可信度, 3.2-6.8个月),中位OS为14.20个月(95%可信度, 9.5-18.9个月),1 年和2年的总体生存率分别为52%和6%,32例在观察期死亡,即截止至随访结束时,尚有20例患者存活。总体来看,2例(4%)出现部分应答(PR), 22例(42%)出现疾病进展(PD),28例(54%)疾病稳定(SD)。疾病控制率达到60%。

表2 显示,ECOG体能评分较好、肝功能 Child-Pugh A级、肝癌BCLC分期为B期、在接受索拉非尼治疗前有既往治疗史、疾病进展时间大于2个月、接受索拉非尼治疗期间联合其他治疗方式的患者的总体生存显著延长(P < 0.05)。在接受其他联合治疗方法的患者中: 10例仅用肝动脉化疗栓塞, 6例仅用射频消融,3例仅用放疗,5例接受了超过2种其他综合治疗方法 (肝动脉化疗栓塞 + 射频消融, n = 3; 肝动脉化疗栓塞 + 放疗, n = 1; 肝动脉化疗栓塞 +放疗 + 射频消融, n = 1)。

表3与图1显示,肝功能 Child-Pugh评级水平、2个月时是否出现PD以及有无接受其他联合治疗方法三项因素为是预测OS的独立危险因素。

为了排除基线特征的偏移,我们用卡方检验(Chi-Square分析比较了接受与未接受联合治疗的患者基线特征(表4),两者的基线特征没有显著性差异。

3.3 安全性

在用索拉非尼治疗后,15例(28.8%)进行减量,中位的减量应用时间为2.1周(1.0-5.1周)。这15例中,有8例手足综合症,1例皮疹,1例痔疮出血,3例严重腹泻,2例天冬氨酸转氨酶水平升高 (最大值 > 1000U/L) 。6例(11.5%)终止治疗, 其中2例肿瘤进展, 2例严重手足综合症,1例严重腹泻,1例胃肠道出血。

表5显示了索拉非尼治疗的不良反应。有45例(86.5%)出现了至少一种由药物引起的不良反应,治疗期间出现的所有不良反应均为暂时且可逆的,没有任何一种不良反应会危及生命。最常见的不良反应是手足综合症(42.3%)、脱发(25.0%) 和腹泻(25.0%)。12例出现3级毒性 (25.0%),其中最常见的是手足综合征(17.3%)和腹泻(7.7%)。所有患者均未出现4级毒性反应。

 

4讨论

本研究显示,索拉非尼治疗后,晚期HCC患者的中位总体生存期达14.2个月,疾病控制率为60%, 均高于SHARP 研究的数据(10.7个月与43%)2;疾病进展时间为5.2个月,与SHARP 研究相似 (5.5个月)。肝功能Child-Pugh级别较好(84.6%肝功能Child-Pugh A 级),可能是造成中位OS较SHARP研究延长的原因,其他原因还包括:有较多的患者(35例,67.3%)经手术切除了肿瘤主要部位,门静脉侵犯的患者较少(17.3%)。

筛选出对索拉非尼治疗HCC疗效有预测作用的影响因素,将有助于我们在用索拉非尼治疗前对HCC患者进行筛选。如表2单变量分析所示,ECOG体能评分较好、肝功能 Child-Pugh A级、肝癌BCLC分期为B、在接受索拉非尼治疗前有既往治疗史、2个月时未出现PD、接受索拉非尼治疗期间联合其他治疗方式的患者,其总体生存显著延长(P < 0.05)。然而, 表3多变量分析显示,只有肝功能 Child-Pugh评级水平、2个月时未出现PD以及接受其他联合治疗方式这三项因素为是影响OS的独立预后因素。越来越多的研究表明,肝功能Child-Pugh评级水平是影响索拉非尼治疗肝癌晚期患者总体生存的主要预后因素8, 9我们的研究表明,一些与治疗相关的其他因素也可作为预期因素,如2个月时未出现PD的患者,其中位生存期更长,达到20.0个月(相比于2个月出现PD患者的6.0个月)。这表明了用索拉非尼治疗后影像学评估的重要性

目前, 在临床上,肝动脉化疗栓塞(TACE)和索拉非尼大多分别独立地用于治疗肝细胞癌,很少有文献说明肝动脉化疗栓塞与索拉非尼,或射频消融与索拉非尼联合治疗的效果。而我们的研究表明,联合治疗可以延长中位总体生存期至20.4 个月(相比于未采用联合治疗的8.6个月)。Cabrera等人研究表明,在接受肝动脉化疗栓塞与索拉非尼联合治疗的47名患者中,疾病控制率达到6个月(68%);中位总体生存也较长,达18.5个月(95%可信区间,16.1-20.9个月)11。我们的统计中,共有15例(15/24) 接受了肝动脉化疗栓塞与索拉非尼联合治疗,提示TACE与索拉非尼联合治疗有较好的疗效。现在,索拉非尼被尝试作为射频消融或肝部分切除后的辅助治疗手段,正处于临床三期试验 [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00692770]。至于索拉非尼联合放疗治疗晚期HCC,根据我们的经验,放疗对于减缓骨转移患者的剧烈疼痛症状有帮助。因此,我们认为此时放疗作为一种缓解性的疗法,而不是治愈性的手段。然而,对于索拉非尼和肝动脉化疗栓塞或其他方式的联合疗法的临床疗效,需要进行更深入的研究。

本研究所观察到的索拉非尼毒性反应,与既往临床研究中的结果相似,皮肤和胃肠道的症状是最常见的不良反应4。最常见的不良反应是手足综合症(42.3%)、脱发(25.0%) 和腹泻(25.0%)。导致减少剂量和中断治疗的原因是手足综合症和腹泻。在SHARP研究中,21%的患者显示出不同级别的手足综合症,但在亚洲地区,手足综合症的不良反应率高达40% 12。本研究显示,当合并TACE、射频消融或放射治疗作为联合治疗时,副反应几率却没有升高。一些专家认为,副反应几率的升高可能与潜在肝硬化的严重程度有关9。因为这次研究统计的大部分患者肝功能Child-Pugh级别较好 (84.6% 为Child-Pugh A级),只有少数患者肝功能Child-Pugh为 B级,所以我们不能确定这一点。当前GIDEON的四期研究会从临床实践中入手,根据疾病的不同亚型和分期来评判药物的安全性与病人对药物的耐受性,这将对澄清这些问题提供非常有用的信息13

总而言之,我们从这次研究中得到了更多证据来表明,肝功能Child-Pugh评级越好,总体生存期越长。索拉非尼与其他治疗方式的联合治疗以及治疗过程中的影像学反应可能有利于预测晚期HCC患者的远期预后。

 

参考文献

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发表于:2014-06-14 02:23

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