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医学科普

肺癌靶向药物选择的基因问题

发表者:郭志峰 人已读

Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。EGFR属于ErbB受体家族的一种,该家族包括EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu(ErbB-2), Her 3(ErbB-3) 和 Her 4(ErbB-4)。EGFR也被称作HER1、ErbB1,研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的突变或者异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。其可能机制有:EGFR的高表达引起下游信号传导的增强;突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化;自分泌环的作用增强;受体下调机制的破坏;异常信号传导通路的激活等。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用,胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。对胶质细胞瘤的研究发现EGFR的高表达主要与其基因扩增有关。但有时EGFR表达水平的调节异常也存在于翻译及翻译后。EGFR在肿瘤中的高表达还可能与活化后降解减少有关。
目前,针对EGFR开发的分子靶向药物主要分为两类:1)小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),如吉非替尼(Gefitinib,也成为易瑞沙/Iressa)和厄洛替尼(Erlotinib,也成为特罗凯/Tarceva),可以抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性;2)单克隆抗体(mAb),如西妥昔单抗(Cetuximab,也成为爱必妥/Erbitux)和帕尼单抗(Panitumumab,也称为维克替比/Vectibix),可以与EGFR胞外区结合,阻断依赖于配体的EGFR活化。上述药物通过不同途径阻断EGFR介导的细胞内信号转导通路,从而抑制肿瘤生长、转移和血管生成,并促进肿瘤细胞凋亡,提高放化疗敏感性。
吉非替尼和厄罗替尼都属于EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),靶向结合EGFR细胞内结构域的ATP结合位点,抑制过表达、或异常激活的人EGFR酪氨酸激酶活性。这些靶向药物已很好地应用于NSCLC患者的临床治疗,但对于EGFR基因没有突变的患者则效果甚微。
EGFR基因突变,尤其是位于外显子19的缺失和外显子21的替代突变,与肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的敏感性密切相关。肺癌细胞中有EGFR酪氨酸激酶基因编码区外显子19缺失或外显子18、21突变的患者,靶向药物易瑞沙的有效率高达80%以上。NSCLC患者肿瘤组织中携带EGFR基因突变者在亚裔人群中比例较高,中国NSCLC患者总突变率为30%-40%,高于高加索人种(10%-15%)。
另外,大部分对EGFR-TKI治疗有效的患者最终都会对EGFR-TKI产生耐药性。进一步临床研究表明,EGFR基因外显子20的体细胞突变是EGFR-TKI继发耐药的主要机制之一。外显子20的突变类型主要是第790位密码子出现C>;T转换,引起EGFR蛋白中该位点的氨基酸由苏氨酸转变为甲硫氨酸(T790M)。这一突变仅见于药物治疗后复发者,突变使得非小细胞肺癌患者对吉非替尼和厄罗替尼出现继发耐药。
2010版的美国国家癌症综合网络(NCCN)癌症治疗指南中明确指出:EGFR突变,尤其是外显子19的缺失突变和外显子21的L858R突变,与肿瘤对TKIs如吉非替尼治疗敏感性有重要关系。因此EGFR的基因突变检测对于指导这些患者选择能否选用TKIs治疗具有重要意义。

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发表于:2017-01-17 16:40

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