正常眼压性青光眼

【摘要】 正常眼压性青光眼患者的眼压在统计学眼压的正常范围之内，却有典型的青光眼性视野缺损及与之相关的视盘改变。故发病隐匿，常造成不可逆的视神经损害。现代研究认为其发病机制是机械因素、血管因素、自身免疫因素等多种因素的共同作用。降眼压是必要的措施，眼压降低30％以上对其病变有利。与此同时，改善视神经血流供应和保护视神经的药物正被关注。

【关键词】 正常眼压性青光眼 神经损害 视神经保护

0引言

正常眼压性青光眼（normal pressure glaucoma, NPG或normal tension glaucoma, NTG）是眼底和视野出现特征性青光眼损害，而眼压始终保持正常的一种临床状态。虽然眼压水平依然处于统计学的正常生理范围，但视神经却发生了与原发性开角性青光眼同样的病理损害[1]。近年来NTG的发病年龄呈老年化趋势，在一项新加坡华人中进行的调查表明，60岁以上的老人青光眼发病率为4.8%。其中61%为NTG[2]。本文主要对近年NTG的发病机制和治疗方向的研究状况做一综述。

1正常眼压性青光眼的发病机制

现代对NTG发病机制的研究主要集中在血管因素、机械因素和自身免疫因素三方面。

1.1机械因素 由于视乳头筛板的组织学差异及其发育型缺陷和退行性改变，导致筛板上下两区域结构薄弱而不能承受正常水平的眼压，使此处发生轴浆流传输阻滞，进而引起脑源性神经因子剥夺，启动上下弓形区内节细胞的凋亡，形成青光眼性的视乳头凹陷和功能障碍。因而对于NTG患者来说，眼压的正常与否不再单纯依据一般群体统计学正常范围的含义，需要重视“个体耐受眼压”。已有研究表明在NTG患者中，较低的靶眼压水平（降低30％和更多的眼压水平）能减缓病变，控制远期的视野损害[3]。Nakagami等[4]调查了至少经4a的眼部降眼压治疗的64例NTG患者的视野损害情况，发现在降眼压治疗76mo后视野稳定的可能性为56％。

1.2血管因素 眼部血循环受多种因素的调控，如血液粘稠度或凝固性、血管舒缩功能、血管自身调节机制及灌注压水平等。当视神经的灌注压不足以供应视神经的血流时，则将产生视神经损害。而视神经血供自动调节障碍，亦可增加视乳头对压力所致的缺血的易感性。陆云峰等[5]对8例正常人，10例POAG患者和7例NTG患者，采用眼外负压杯吸引诱导眼压升高，发现眼压升高时，NTG患者的视乳头血流量下降幅度较正常组和POAG组更明显，且解除负压吸引后，血流量无明显增加，提示NTG患者的血管自身调节能力有明显的损害。Plange等[6]也报道NTG患者的球后血管的血流速度减慢，且呈高压状态。并有研究[7,8]通过测量的血浆血管内皮生长因子、vWf 因子水平和血浆C反应蛋白水平，推测NTG患者视神经损害的发病机制可能与异常的血管渗透性和血管内皮的损伤/功能失调以及血管炎性过程相关。

1.3自身免疫因素 自身免疫调节功能的紊乱可能导致使患者本身视网膜及神经纤维中的某些成分改变并表现自身抗原性，引发自身免疫反应，导致视神经及视网膜的损害。Yang等[9]调查发现，NTG患者的血浆中T 淋巴细胞亚群(CD8、CD3)和HLA-DR的抗原表达均增加，且可溶性白细胞介素-2受体（SIL-2R）滴度也升高。Tezel等[10]的研究也发现NTG患者视网膜细胞的热应激蛋白（HSP 60和 HSP 27）的免疫着染增加。

2正常眼压性青光眼的治疗

目前临床上NTG的治疗途径主要有：①降低眼压；②改善视乳头血液灌注及微循环；③保护视神经。

2.1降眼压的方法[11]

2.1.1手术治疗 滤过性手术对降低NTG患者的眼压起着很大的作用，但手术仅限于视野和眼底损害不断进展的病例。采用穿透全层巩膜的滤过性手术或联合五氟尿嘧啶（5-FU）或丝裂霉素C（MMC）等辅助药物，可以获得更低的术后眼压，但术后并发症的发生率亦随之增加。Shigeeda等[12]评价了23例在术前视野损害有明显进展的NTG患者，在经应用抗代谢药物的小梁切除术至少5a后，眼压降低约31％，而视野损害亦减慢。而Jongsareejit等[13]调查了39例接受应用0.4g/L MMC的小梁切除术后3a以上的NTG患者，发现眼压下降约34％，术后并发症有浅前房（6眼），脉络膜脱离（9眼），低眼压性黄斑病变（7眼），滤过泡漏（1眼），白内障发展（3眼），和滤过泡炎症（2眼）。因此手术应慎重对待，并且术后复查也是必须的，以避免严重的术后并发症。有人认为氩激光小梁成形术可降低NTG患者的眼压，但其效果尚不肯定或有限。但氩激光小梁成形术至少可作为最大耐受量药物治疗和滤过性手术之间的一个中间手段，对NTG的治疗有所帮助[14]。

2.1.2药物治疗 ①β-肾上腺素能受体阻滞剂：目前应用的有5g/L噻吗心安(Timolol)，10～20g/L卡替洛尔(Carteolo, Mikelan美开朗)，5g/L左布诺洛尔 (Levobunolol,Betagan贝他根)，5g/L倍他洛尔(Betaxolol,Betoptic贝特舒)等。前3种是非选择β肾上腺素能受体阻滞剂，贝特舒为选择性β1肾上腺素能受体阻滞剂，且同时具有Ca2+拮抗作用，能显著增加眼血流。Tomita等[15]调查62例3a以上病程的NTG患者，发现噻吗洛尔单独应用能降眼压13%～15%，且对视野有保护作用。但同时Chen等[16]也发现12例NTG患者进行12wk的20g/L美开朗的治疗后，视网膜中央动脉和睫状后长动脉的平均压力指数明显下降，提示20g/L美开朗的治疗可能增加NTG患者的血管阻力，这可能归因于其内在的拟交感活性。因此，对于NTG患者，非选择β-肾上腺素能受体阻滞剂可能影响血流，其药物的选择和用药时间的确定需慎重考虑。②拟肾上腺素药物。现多使用的有10～20g/L肾上腺素(Adrenaline)，1g/L地匹福林（Dipivefrin,保目明），2～5g/L酒石酸溴莫尼定（Brimonidine,Alphagan, 阿法根）等。地匹福林作为一种肾上腺素前体药，入眼后经水解为肾上腺素而发挥其药理作用。酒石酸溴莫尼定作为一种选择性α2肾上腺素受体激动剂，可抑制房水生成及增加巩膜—葡萄膜房水外流，且有神经保护作用。Liu等[17]给予28例NTG患者2g/L阿法根4wk的治疗后，发现眼压平均降低2.5±1.3mmHg，其中28例患者中9例(33.3%)眼压维持在12mmHg以下。Gandolfi等[18]亦发现16例NTG患者经2g/L阿法根治疗30d后，平均眼压降低约18％，且4例眼压较治疗前下降了30％。他们均认为短期内，阿法根对NTG患者有显著的降眼压效果。③前列腺素类药物。如0.05g/L拉坦前列素（Lataoprost,Xalatan，适利达），1.5g/L乌洛前列酮(Unoprostone)，0.3g/L贝美前列素(Bimatoprost,Lumigan)，0.04g/L曲伏前列素(Travoprost)等。Otori等[19]对30例POAG，1例高眼压和21例NTG患者分别用1.5g/L乌洛前列酮和0.05g/L拉坦前列素治疗4wk后，发现治疗后的平均眼压下降率分别是16.6%和28.9%。同样Ang等[20]调查了76例用0.05g/L拉坦前列素治疗的NTG患者（平均治疗11mo），平均日间眼压降低了17%，最高日间眼压降低了19%，且10%的患者的眼压下降达到30%。也有研究证明[21,22]，NTG患者在经0.05g/L拉坦前列素治疗后，降眼压的同时眼灌注压亦增加，视盘血流灌注得到改善。前列腺素类药物可有效的降低眼压并增加眼灌注，改善眼血流，这对于有多种发病机制的NTG患者来说，更加有治疗意义。④碳酸酐酶抑制剂：如乙酰唑胺(Acetazolamide,Diamox,醋氮酰胺)，2～3g/L布林左胺（brinzolamide，派立明），20g/L多佐胺(Dorzolamide,Trusopt,杜噻酰胺)等。Klemm等[22]对8例NTG患者进行3～5wk的派立明的治疗后，发现眼压下降了20％。Harris等[23]给予20例NTG患者4wk的杜噻酰胺治疗后，也发现其能显著的降低眼压，不改变眼灌注压却能明显减少颞侧视网膜的动静脉交通时间。且指出其降压效果在治疗后2wk最为明显[24]。最近Zeitz等[25]也证明杜塞酰胺能加速NTG患者的心脏收缩末期的脉络膜动脉血液流速。由此可见，局部碳酸酐酶抑制剂有良好的降眼压作用，能改善视神经血流且减少了全身的副作用，与其它降压药合用有协同作用，其临床应用正逐渐增加。

2.2改善视乳头血液灌注的方法

2.2.1钙拮抗剂 钙通道阻滞剂通过阻滞钙通道，抑制细胞外钙离子的内流，引起外周血管扩张。包括硝苯地平(Nifedipine)，尼莫地平(nimodipine)，尼伐地平(Nilvadipine)，洛美利嗪(Lomerizine)等[26]。现已有大量研究表明，全身应用钙通道抑制剂能增加NTG患者的视盘血流速度，防止视野缺损的进展和改善视神经乳头血流。Yamamoto 等[27]对25例NTG患者予尼伐地平2mg口服（2次/d）的治疗，4wk后发现心脏舒张末期时的视网膜中央动脉和睫状后长动脉血流显著增加，而阻力指数显著减少。新近调查[28,29]提示洛美利嗪，可保护神经细胞以对抗视网膜神经毒性，改善眼血循环，而有最小的副作用，对于治疗NTG引起的神经元损害有其临床可能性。虽然钙通道阻滞剂能增加NTG患者的视盘血流速度，从而改善视神经供氧，保护视神经和视功能，但其降血压的副作用发生率高，某些患者甚不能耐受，有鉴于此，其药物的选择，用药时机和用药时间均需谨慎掌握，多在虽经局部药物和手术而患者视神经损害仍恶化时使用。

2.2.2其它药物 某些能改善全身血循环的药物，如银杏叶提取物（GBE），溴长春胺(Brovincamine)等，现正研究其对于NTG的治疗作用。银杏叶提取物的作用主要有降低血液粘滞性，拮抗血小板活化因子受体，增加神经元对缺氧的耐受性，调节神经递质和防止细胞膜的自由基损伤。Quaranta等[30]对27例存在双侧视野缺损的NTG患者，进行了安慰剂对照的、前瞻性随机双盲交叉试验，结果发现经银杏叶提取物治疗后，视野有明显改善。但需长期维持用药，其对NTG患者的作用持续时间及最佳给药方案有待于进一步研究。而溴长春胺具有增加血流量，尤其对椎动脉及颈内动脉有明显增加血流量的作用，还可阻断Ca2+通道，松弛血管平滑肌。Koseki等[31] 调查了52例接受口服溴长春胺连续2a的治疗的NTG低眼压患者后，发现其能减缓NTG患者的远期视野损害的发展。但这些研究还仅限于实验阶段，其临床的应用还需得到进一步的研究。

2.2.3其它防治措施 积极治疗NTG患者所患的影响血循环的器质性血管疾病，如糖尿病，高血压，低血压，血脂升高，外周血管病等；缓解血管痉挛，避免引起血管痉挛的诱因（寒冷、尼古丁、紧张等）以及引起血管收缩的药物；调整情绪，保持良好的心理状态等，通过这些措施，在一定程度上可能避免病情的恶化。

2.3神经保护治疗 青光眼视神经保护治疗是指阻断或延缓神经节细胞原发性和（或）继发性损伤的治疗方法。目前这一领域的研究包括基因治疗、谷氨酸拮抗剂、钙通道阻滞剂、自由基清除剂、NO合成酶抑制剂、β受体阻滞剂、α2 肾上腺素能受体激动剂、疫苗接种等[32,33]。它和包括降眼压药在内的其他手段一起来减少各种原发性和（或）继发性致病因素对视网膜神经节细胞的损伤。然而人们在青光眼视神经保护治疗方面进行大量的研究，大多处于动物实验阶段，所发现的药物是否真正具有视神经保护效果而又没有明显的副作用，还需进一步的研究。而现在报道的应用于临床的具有神经保护作用的药物主要有灯盏细辛，弥可保（甲钴胺），复方樟柳碱等。Wang等[34]进行了一个多中心、随机双盲的临床研究发现，经灯盏细辛治疗后的青光眼患者视野损害率明显下降，而这种效果与用药时间成正比。郭文毅等[35]对29例青光眼患者的48眼，使用甲钴胺注射和口服治疗后，发现其对青光眼性视野损害有稳定作用。而邱远东等[36]则发现对于青光眼性视神经萎缩的患者，使用复方樟柳碱颞浅动脉旁注射，可减缓病情发展，改善部分视功能。

3结语

总之，虽有些报道认为NTG不予治疗的自然病程有很大的可变性，有些病情进展明显，而另外有些却可能静止，但对于NTG的病变发展，现仍多数认为是几种机制的共同作用，仍要求尽可能的降低30％以上的眼压，以达到NTG患者的靶眼压水平，减少因眼压造成的视神经损害，保护视功能。同时，因在眼压控制后，部分NTG患者的视神经萎缩仍继续发展，视野进行性缺失，增加眼血流和保护视神经也成为研究的热点。钙通道拮抗剂的应用对改善NTG患者的血循环有益。而前列腺素类制剂在拥有显著降眼压效果的同时，能改善视神经血流，其对NTG患者视功能保护的双重作用正日益得到关注。与此同时，对视神经保护治疗的研究亦日益深入。大量的中药提取物，如灯盏细辛，川芎嗪，复方樟柳碱，刺五加等，被应用于青光眼视神经保护的治疗中。通过降眼压、改善血循环和神经保护等多方面的综合治疗，保护NTG患者的视功能，提高NTG患者的生活质量将有更好的前景。