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风湿性关节炎的治疗
  • 类风湿关节炎是一种病因不明、以慢性对称性进行性多关节炎为主要表现的自身免疫病。我国患病率约0.32 %~0.36 %。如未早期规范诊疗,极易导致残疾并带来莫大的经济负担。国内不少地方对类风湿关节炎的误诊和误治情况严重,因此规范类风湿关节炎的诊疗很有必要。

    研究发现,类风湿关节炎发病1年内的病情进展速度明显快于第2 年以后,因此,减少致残的关键是早期诊断和早期治疗。尽管美国风湿病学会1987 年制定的类风湿关节炎分类标准仍是目前国际上常用的的诊断标准,但建立这一分类标准的初衷只是为便于临床流行病学调查,而非用于某一具体患者的临床诊断,因而并不能将此分类标准作为类风湿关节炎诊断的绝对依据,更不能用于早期诊断。

    尽管60 %~80%的类风湿关节炎患者有高水平类风湿因子,但类风湿因子阳性还见于慢性感染、其他结缔组织病及正常老年人。因此,不能凭类风湿因子阳性就诊断类风湿关节炎。20 世纪60 年代以来风湿病学者陆续发现了多种对类风湿关节炎诊断具有较高特异性的自身抗体,如1964 年荷兰学者Neinhuis和Mandema 用间接免疫荧光法检测到的抗核周因子、1979 年Young 等用间接免疫荧光法检测到抗角蛋白抗体、1989 年Hassfeld 以Hela 细胞核提取液用免疫印迹法发现的抗RA33 抗体、1991年Menard和Despres 等用免疫印迹法检测到抗Sa 抗体、1993年证实了抗核周因子和抗角蛋白抗体的靶抗原均为存在于上皮细胞中的聚纤蛋白(filaggrin) ,其抗体是诊断类风湿关节炎的特异性抗体。随着研究的不断深入,1998 年又发现了抗聚纤蛋白蛋白识别的抗原决定簇是含瓜氨酸的肽序列,并由此发现了类风湿关节炎的高度特异性自身抗体,即抗环瓜氨酸多肽抗体(抗CCP) 。2000 年以后,国内已开展了抗CCP的检测工作,并证实了该抗体对类风湿关节炎 ,尤其对早期类风湿关节炎 的诊断具有很高的敏感性和特异性,且与病情严重性以及骨破坏相关。目前,欧美等风湿病学界已肯定了抗CCP 抗体在类风湿关节炎早期诊断中的价值,已建议将其列入常规检测。联合检测以上早期标记物有助于类风湿关节炎的早期诊断。

    近年来大量的临床研究表明,普通X线片不能作为类风湿关节炎 的早期诊断手段。CT(尤其是高分辨CT)较X线片显示更清晰,能提高空间分辨率,有助于显示病变的微细结构,可作为类风湿关节炎早期诊断的影像学手段之一。核磁共振显像有无创性、可获得任意断面图像等优点。由于类风湿关节炎的滑膜炎严重程度与骨侵蚀的发生密切相关,而MRI可对类风湿关节炎关节滑膜炎的程度进行量化,并能在类风湿关节炎发病4个月内检测出滑膜炎及骨侵蚀改变,因而可更精确的对类风湿关节炎进行评估,并制定出合适的治疗方案。另外,MRI 可通过测定滑膜的量来观察治疗反应及应用半定量方法测定骨侵蚀的量,又可用于治疗效果的评估。MRI 的局限性在于对骨皮质的侵蚀性破坏、骨膜反应、钙化或骨化不良的评价不如X 线平片和CT 明确。膝关节B 型超声作为一种无创伤的、简便易行的检查手段,若与其他方法相结合,将有助于类风湿关节炎的早期诊断。

    下列7项指标可用于区别自限性关节炎、持续性非侵蚀性关节炎和持续性侵蚀性关节炎3种类型关节炎: (1) 初次就诊时病程长短; (2) 晨僵≥60分钟;(3) ≥3 个关节炎; (4) 双侧跖趾关节压痛; ( 5) 类风湿因子阳性;( 6)抗CCP抗体阳性;(7) 手或足出现侵蚀性破坏。临床实践结果显示,病程≥3个月和抗CCP抗体阳性与持续性关节炎有最强的相关性;而双侧跖趾关节压痛和抗CCP抗体阳性与持续侵蚀性关节炎有最强的相关性, 而持续侵蚀性关节炎的早期确立对于类风湿关节炎的早期诊断具有重要意义,临床医师在检测关节炎时应注意检查双侧跖趾关节是否有压痛和肿胀。

    类风湿关节炎的治疗目标是防止关节破坏、保护关节功能、最大限度提高患者生活质量,因此,抓住治疗时机很重要。类风湿关节炎 的规范性治疗应包括药物、外科手术及心理康复治疗,对难治性类风湿关节炎可选用生物制剂、血浆置换及造血干细胞移植治疗等。尽管非甾体抗炎药和糖皮质激素可减轻症状,但滑膜炎症和关节破坏仍可发生和进展,因此及早积极合理用改善病情抗风湿药是减少致残的关键。类风湿关节炎一经诊断即采用改善病情抗风湿药治疗,首推甲氨蝶呤,也可选用来氟米特、柳氮磺吡啶和羟氯喹等。如甲氨蝶呤5~25mg/周,来氟米特10-20mg/d,柳氮磺吡啶1.0~3.0 g/d ,羟氯喹0.2~0.4g/ d。并可视病情选用两种或两种以上的改善病情抗风湿药 联合治疗。一般对病情呈进展性或预后不良或重症或难治性患者采用机制不同的改善病情抗风湿药联合治疗。联合用药时,可适当减少其中每种药物的剂量,以减少不良反应。目前常用的联合方案有: (1) 甲氨蝶呤+ 柳氮磺吡啶; (2) 甲氨蝶呤+ 羟氯喹(或氯喹) ; (3) 甲氨蝶呤 + 来氟米特;(4) 甲氨蝶呤+金诺芬;(5) 甲氨蝶呤 +柳氮磺吡啶+羟氯喹;(6) 柳氮磺吡啶+羟氯喹;(7)甲氨蝶呤+雷公藤。

    生物制剂、免疫净化治疗、大剂量化疗、外周血造血干细胞移植等方法为常规治疗无效的类风湿关节炎患者提供了新的方案。新型生物制剂能降低类风湿关节炎的关节侵蚀,但亦不能根治类风湿关节炎

    目前用于类风湿关节炎的生物制剂包括: (1) TNF 抑制剂:如人/ 鼠嵌合的抗TNF单克隆抗体(类克)、TNF 受体与IgG-Fc区的融合蛋白和(益赛普)人抗TNF的单克隆抗体(阿达木单抗); (2) 白介素2受体拮抗剂; (3) 抗 B 细胞的CD20 单抗: 利妥昔(美罗华)。北美和欧洲共125个中心对1049 例早期类风湿关节炎 患者进行ASPIRE实验,该试验以类克加甲氨蝶呤用于实验组,甲氨蝶呤加安慰剂用于对照组,观察54周,结果表明,实验组患者的症状改善情况、阻止关节进行性破坏以及缓解关节失能等方面均优于对照组。研究发现,益赛普与白介素2受体拮抗剂联合应用的疗效并无提高,却导致更多的严重感染的发生,故不主张联合应用。生物制剂应用最常出现的副作用是感染,包括支气管炎、鼻窦炎、陈旧性结核的活动等,另外尚有自身免疫性疾病(多发性硬化、狼疮样表现) 和非霍奇金淋巴瘤的报道。因此,应用生物制剂的患者在接受治疗前应常规除外结核,在治疗之后每年监测结核相关指标。另外,在使用前应检测ANA(抗核抗体) 和抗dsDNA(抗双链DNA 抗体) ,并逐年监测。免疫吸附、单个核细胞清除、血浆置换等免疫净化治疗对危重和难治性类风湿关节炎具有较肯定疗效,这一方法可用于正规治疗无效且血清中有高滴度自身抗体的类风湿关节炎患者,必须与病情改善药联合应用才能有利于疾病的长期缓解。大剂量化疗和外周血干细胞移植在国内已开始用于难治性类风湿关节炎治疗。

    无论选用哪一种治疗方案,必须强调的是:(1) 治疗前须拍腕关节在内的X线双手相和/ 或受累关节的对称性X线相,治疗后应逐年复查X线相用以比较疗效。(2) 治疗过程中,应行疾病活动性的监测和定期评价治疗反应,并依据病情及时变更药物类型和剂量。治疗评价内容需包括治疗前后的疼痛关节数及程度、肿胀关节数及程度、受累关节放射学、关节功能状态、医生及患者对疾病活动性的总体评估价等。(3) 为避免药物不良反应,治疗中应强调个体化,并严密观察血尿常规、肝肾功能,适时调整药物种类或剂量。(4) 对早期、急性期或病情持续活动的患者应当密切随访,直至病情控制。对缓解期的患者可以每半年随访一次,但仍应定期化验相应指标和观察除关节以外的内脏损伤情况。(5) 经治疗后的症状缓解,不等于疾病的根治,病情改善药物和生物制剂可改善和延缓病情进展,但并不能治愈类风湿关节炎。因此为防止病情复发,原则上不停药,但可根据病情逐渐减量维持治疗,直至最终停用。

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