双胞胎同患甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症一例

双胞胎之大，男，2岁。因反应差、发育迟缓8个月入院。患儿于生后27 d出现呕吐、抽搐，在当地医院开始时疑诊为败血症，予抗感染治疗后症状无明显好转。查头颅MRI示脑白质密度减少，气相色谱/质谱联用分析（GC-MS）示甲基丙二酸尿症，予维生素B₁₂、营养脑神经等治疗患儿病情有所好转，为求进一步诊治来我院。起病来，患儿吃奶、睡眠可，精神差，大小便未见明显异常。患儿系G₁P₁，胎龄38^＋3周，顺产，无窒息史。患儿父母体健，非近亲结婚。母亲怀孕期间未曾服用过药物，无放射线接触史，家族中无类似患者。

体检：反应差，体温36.5℃、脉搏130次/分、呼吸24次/分、体重12 kg、身高70 cm、头围41cm，前囟未闭、平软、1.5×1.5 cm，一般体检及神经系统检查无异常。智力发育相当于1个月水平，动作发育相当于2个月水平。MRI示脑皮质及脑白质发育不良，胼胝体发育不全。血、尿常规及肝肾功能未见异常。血氨5.1mmol/L，血乳酸3.73 mmol/L，K⁺6.14 mmol/L，Na⁺151.3 mmol/L，CO₂CP14 mmol/L，CK-MB30.9 U/L，阴离子间隙（GA）36 mmol/L， GC-MS分析示尿液中甲基丙二酸838.1 mg/g 肌苷(正常值0.2～3.6 mg/g 肌苷)和甲基枸橼酸615.8 mg/g 肌苷(正常值4.5 mg/g 肌苷)明显增高，分别为正常值的559倍和154倍。尿液中同型半胱氨酸24.9 mmol/L (正常对照<5.0 mmol/L)，血浆同型半胱氨酸98.37 mmol/L (正常对照4.45～12.42 mmol/L)，串联质谱（MS-MS）检查未见明显异常，MMACHC基因中第4外显子609G—>A。诊断为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症（cblC型）。予以VitB₁₂ 1 mg/d肌注，特殊治疗奶粉（XMTVI Analog，为不含蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸，含少量异亮氨酸的配方奶粉）100ml/（kg·d），

甲钴铵片1 mg/d，左旋肉碱160 mg/d。上述治疗效果显著，符合甲基丙二酸尿症VitB₁₂

有效型。确诊后回家用特殊奶粉喂养，肌注VitB₁₂ 1mg，每月1次，并添加叶酸5 mg/d和甜菜碱1000 mg/d，跟踪随访患儿12个月，患儿甲基丙二酸和同型半胱氨酸已降至3.7mg/g 肌苷和60 mmol/L，会坐和站，扶持下可行走，会说简单的字、词。

双胞胎之小，男，2岁。因反应差、发育迟缓8个月入院。患儿于生后23 d出现呕吐、抽搐。病情﹑体检﹑实验室检查﹑诊断和治疗情况与哥哥基本类似。

讨论：甲基丙二酸尿症为常染色体隐性遗传病。发病率1/50 000～1/80 000^[1]，根据酶缺陷的类型分为甲基丙二酰辅酶A变位酶（mut）缺陷及其辅酶钴铵素（VitB₁₂）代谢障碍二大类, 钴铵素中CblC、CblD、CblF型患者生化特点为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症, 通过对该家系常见突变基因分析此双胞胎MMACHC基因中第4外显子609G—>A，即MMACHC基因609位的4号外显子由鸟嘌呤(guanine G)突变为腺嘌呤(adenine A), 导致编码色氨酸的密码子UGG变成了终止密码子UGA。翻译成的蛋白质将不完整，功能也随之降低。此基因突变结果表明该双胞胎均为CblC型甲基丙二酸尿症患儿。目前国外已有12例该突变位点的报道，其中5例为东亚患儿^[2]，国内尚未发现具体分型和基因突变分析的报道。根据对VitB₁₂治疗的反应还可分为VitB₁₂治疗有效型和VitB₁₂治疗无效型两种。甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的患儿的病死率高达29.5％，早期发现和治疗显的尤为重要^[3]。该病患儿可有呕吐、嗜睡、惊厥、运动智力发育落后等症状，有代酸、血氨、血乳酸和GA增高等表现以及头颅影像学的改变，但临床特异性不强，容易漏诊和误诊，GC-MS法对高危患儿进行筛查可使此类患儿得到早期诊断。该双胞胎在急性期的治疗以补液、纠正酸中毒为主；用大剂量VitB₁₂试验治疗,1mg/d 肌肉注射,3~5 d 后对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度,判断对VitB₁₂的反应性。该双胞胎患儿为VitB₁₂有效型，其维生素B₁₂长期维持剂量为每周至每月肌注1mg，逐步稳定后改服用甲基钴铵素500～1000μg/d；注意限制天然蛋白质,补充特殊配方奶粉；左旋肉碱可促进脂酰肉碱排泄，急性期采用静脉或肌内注射肉碱每日100~200 mg/kg，缓解期30~60 mg/kg。由于该双胞胎患儿合并同型半胱氨酸血症,还给予甜菜碱补充治疗(1000~ 3000 mg/d)，叶酸5 mg/d。通过康复治疗纠正和改善运动智力发育落后。 ^[1，4]。通过胎盘绒毛细胞，羊水细胞酶学检查，母亲尿及羊水甲基丙二酸测定,可进行本症的产前诊断，国内外取得了成功的经验，值得借鉴^[5]。

参考文献

［1］ Horster F, Hoffmann GF. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of methylmalonic aciduria-recent advances and new challenges. Pediatr Nephrol, 2004, 19:1071-1074.(期刊)

［2］ Lerner-Ellis JP, Tirone JC, Pawelek PD, et al. Identification of the gene responsible for methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblC type. Nat Genet,2006,38:93-100.(期刊)

［3］ Rosenblatt DS, Aspler AL, Shevell MI, et al. Clinical heterogeneity and prognosis in combined methylmalonic aciduria and homocystinuria (CblC). J Inherit Metab Dis, 1997, 20:528-538.(期刊)

［4］ 侯新琳,钱宁,杨艳玲.甲基丙二酸尿症研究进展,中国当代儿科杂志, 2005, 7:183-185.(期刊)

［5］ Morel CF, Wstkins D, Scott P, et al. Prenatal diagnosis for methylmalonic acidemia and inborn errors of vitamin B12 metabolism and transport. Mol Genet Metab, 2005, 86(1-2):160-171.(期刊)