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主任医师 副教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院 内分泌科

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学术前沿

性发育不全症

发表者:孙首悦 7806人已读

性别可分为染色体性别、性腺性别、表型性别,一般所指性别是表型性别。性分化是自受精卵起至青春期发育成熟成为男性或女性的续贯连续的过程。性分化可分为染色体性别分化、性腺性别分化、表型性别分化及青春期四个阶段。前三个阶段从受精卵起自孕12周左右即完成,其过程受调节性腺发育的基因控制,为连续不可逆过程。以后性分化进入平台期,性腺中枢受抑制,性腺发育处于幼稚状态,直至青春期,性腺中枢(主要是下丘脑)被“唤醒”,向垂体发出冲动,后者分泌促性腺激素,促进性腺(睾丸或卵巢)的成熟和正常生理功能。性腺分泌的性激素又反过来对神经系-垂体起着反馈调节,使下丘脑-垂体-性腺轴在高水平上重新达到平衡状态,完成性发育的最后阶段。其中任何阶段出现异常,均可导致性发育不全症。性发育不全症可分为先天性或获得性,病变部位可在下丘脑-垂体或性腺。上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科孙首悦

【病因分类】

1.   下丘脑-垂体疾病所致性发育不全症(促性腺激素减少性性发育不全症)

1)   中枢神经系统疾病:肿瘤性病变(颅咽管瘤、生殖细胞瘤、下丘脑和视交叉的胶质瘤、星形细胞瘤、垂体瘤等)及非肿瘤性病变(Langerhans组织细胞增生症、感染、血管病变、放射治疗后、先天性畸形、头颅创伤后),伴有肥胖者,称为肥胖性生殖无能综合征(Babinski-Fröhlich综合征)。

2)   单一性促性腺激素缺乏:①Kallmann综合征(性幼稚-失嗅综合征):LHRH缺乏,多伴有嗅觉丧失或减退,亦有不伴有嗅觉障碍者。②先天性肾上腺发育不良(DAXl突变) ③单一性LH缺乏④单一性FSH缺乏。

3)   特发性或先天性垂体多激素缺乏。

4)   多发性先天性缺陷:①性幼稚—肌张力低综合征(Prader-Willi综合征)②性幼稚-色素性视网膜炎-多指畸形综合征(Laurence-Moon-Biedl综合征)③家族性小脑性运动失调(Familial cerebellar ataxia)。

5)   功能性促性腺激素缺乏:多继发于慢性全身性疾病:如镰状细胞性贫血、囊性纤维化、HIV感染、慢性胃肠疾病、慢性肾功能衰竭、慢性血吸虫病、慢性营养不良症、神经性厌食、神经性贪食、精神心理性闭经、甲状腺功能减退症、糖尿病、Cushing综合征、高泌乳素血症、脑苷脂沉积症(Gaucher病)、青春期发育和月经初潮障碍、体操运动员和芭蕾舞演员等。

2.   性腺病变所致性发育不全症(伴促性腺激素过多的性发育不全症)

1)   性腺损害(手术切除、炎症、X线照射、化疗、自身免疫、锌缺乏、维生素B12缺乏、半乳糖血症等)。

2)   性腺发育障碍:①特纳综合征(先天性卵巢发育不全症,Turner综合征) 及其变异型②克兰费尔特综合征(先天性细精管发育障碍症,Klinefelter综合征) 及其变异型③家族性或散发性XX或XY性腺发育不全及其变异型④真两性畸形⑤XX男性综合征⑥抗苗勒管激素(AMH)合成-分泌-反应缺陷(苗勒管永存综合征)⑦性腺发育调控基因的突变或缺失(Denys-Drash综合征、WAGR综合征即恶性混合性肾瘤,无虹膜症,生殖泌尿性畸形,智力发育迟缓、躯干发育异常、类固醇生成因子-1突变等)⑧隐睾症和无睾症⑨假性Turner综合征(Noonan综合征)。

3)   性激素合成及代谢障碍:①先天性肾上腺皮质增生症②胎盘芳香化酶(CYPl9)缺陷症③单一性17,20裂链酶 (CYPl7)缺陷症④17β-羟类固醇脱氢酶(17β-HSD3)缺陷⑤5α-还原酶-2(SRD5A2)缺陷(假会阴-阴道-尿道下裂)

4)   促性腺激素敏感性降低:①HCG/LH抵抗综合征②FSH受体基因突变。

5)   性激素不敏感综合征:①完全性雄激素抵抗综合征(睾丸女性化综合征)及其变异型②不完全性雄激素抵抗综合征(Reifenstein综合征)及其变异型。

3.   其它

1)   特发性(体质性)生长和青春期发育延迟:下丘脑促性腺激素释放素(LHRH)脉冲发生器活动延迟。

2)   母亲高雄激素血症。

3)   致畸胎因子(非性激素中介)所致的肠与尿道畸形。

4)   Rokitansky-Küstner综合征。

5)   卵巢早衰等。

【诊断要点】

一、下丘脑性性幼稚症

1.   不肥胖者  可由颅咽管瘤、神经胶质瘤或其他累及下丘脑或视交叉的肿瘤所引起。身材可短小或高大,四肢特别长。可呈下丘脑症状如尿崩症、嗜眠症、体温调节紊乱的1种或数种,但也可缺如,也可呈视交叉受压迫的表现。

2.   伴有肥胖者

1)   肥胖性生殖无能综合征  病因与临床表现与前一类型相同,加上肥胖。肥胖性生殖无能综合征并不多见,对于较为肥胖、青春期发育较迟缓、并无中枢神经损害者,不应诊为此病。

2)   性幼稚-色素性视网膜炎(多指畸形综合征)  由于先天性下丘脑缺陷所致,是一种隐性遗传的疾病,其父母往往有血缘关系,多为近亲联姻。临床特征为肥胖、性幼稚症、智力发育迟钝、色素性视网膜炎、多指 (趾)畸形、并指(趾)畸形。但上述症状不一定全部出现。本病还可伴有其他的先天性缺陷。

3.   Kallmann综合征  为最常见的低促性腺激素性发育不全,常伴有嗅觉失敏或丧失,还可伴有其它神经缺陷如神经性耳聋及色盲,亦有完全正常者。家系研究提示为常染色体显性或隐性遗传或x连锁遗传,后者是由位于Ⅹ染色体Ⅹp22.3区的KAL基因出现点突变及外显子缺失。此综合征是由于嗅球发育缺陷所致,伴下丘脑分泌GnRH不足。患者多表现为性幼稚,身材高大,骨骺不融合,智力正常。

二、垂体性性幼稚症

1.   全垂体功能减退  程度可轻可重,重者伴有侏儒及其他内分泌腺功能不足表现,有发生低血糖倾向。较轻者身材稍矮小,不出现低血糖性腺稍有发育,月经稀少、不规则或闭经。垂体一般并无肿瘤或其他明显损坏。

2.   选择性促性腺激素缺乏  不矮小,其他内分泌功能亦正常,呈类宦官身材,骨骺不融合;由于肾上腺皮质能分泌雄激素,故可有少许阴毛生长。

    下丘脑性及垂体性性幼稚症的主要病理生理变化为促性腺激素缺乏,而在原发的性腺疾患中,由于缺乏性激素的反馈作用,垂体促性腺激素的分泌及排泄高于正常,故血及尿中促性腺激素的测定对于上述2种类型性幼稚症的鉴别诊断甚有价值。但是促性腺激素在接近青春期年龄时方开始分泌,故在此年龄以前,该测定的意义不大。在青春期以前 LHRH兴奋试验有鉴别价值:①体质性青春期延迟者有反应;②下丘脑-垂体疾病者无反应或反应减弱;③原发性性腺疾病者反应过高。

    绒毛膜促性腺激素兴奋试验:注射前后测血睾酮,以判断睾丸间质细胞储备功能;如无反应,表示为睾丸病变。

三、性腺病变

1.   性腺因手术切除、炎症或放射线照射而受损者,其临床表现与选择性促性腺激素缺乏者相仿,但血及尿中促性腺激素高于正常。

2.   性腺发育不良  为一组情况复杂的疾病,其中一部分与性染色体数目不正常有关,如特纳综合征,染色体仅有45个(正常人46个),其性染色体为X0,外表女性,矮小,呈蹼颈、盾胸等畸形,无月经。克兰费尔特综合征,染色体为47个,其性染色体为XXY,男性外表,性发育差,可有男性乳房发育。

3.   性激素合成及代谢障碍和不敏感综合征  临床上多表现为男或女假两性畸形,外生殖器模棱两可,身材矮小或高大,第二性征不明显。需根据患者病情进行下丘脑-垂体-性腺轴功能、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能测定,染色体G带染色,FISH(荧光免疫原位杂交),盆腔CT或B超、腕肘肩关节X线摄片测骨龄等检查予以明确诊断。

防治】

    一、下丘脑性性幼稚症

    尽可能除去中枢神经系统的病因。以后可按垂体性性幼稚症治疗。至于性幼稚-色素性视网膜炎-多指畸形综合征等有智力缺陷,多种先天性畸形者,不必考虑对性幼稚症进行治疗。

    对于下丘脑性性功能减退,特别是单一性促性腺激素缺乏如Kallmann综合征,可试用LHRH间歇性治疗,采用 LHRH泵,模拟下丘脑GnRH的脉冲分泌,每60~90分钟输入小量LHRH,可使患者完全如正常青春期发育,并有生育能力,不过费用较昂贵。

二、垂体性性幼稚症

    男性患者可用雄激素作替代治疗;丙酸睾丸酮,每次25mg,肌注,每周注射3次;或长效睾酮制剂,如睾酮的环戊丙酸酯、庚酸酯或苯乙酸酯,每次 200mg,肌注,每1~2周1次,性发育后改为每3~5周1次,现有十一酸睾酮注射剂,血睾酮浓度维持时间更持久,可每4周注射一次。口服雄激素制剂如甲基睾丸素,作用时间短,血睾酮浓度波动大,且有一定肝毒性作用,并可伴发良性或恶性肝肿瘤,不推荐使用。十一酸睾酮口服制剂如安雄,虽然肝毒性弱,但口服吸收率低,需与含脂肪食物同服方能吸收,且作用时间短,血睾酮浓度易波动,一般起始剂量为80mg,服用一周后改为40mg维持。对于希望有生育能力者,可先用人绒毛膜促性腺激素(HCG)治疗,2000u肌注,每周2~3次,必要时6个月后加用人绝经期促性腺激素(HMG)治疗。缺点是长期持续使用易产生HCG抗体。现有试用HCG联合雄激素治疗,可获得较满意的雄性化外表,减少HCG用量。

女性患者一般多采用雌激素合并孕激素治疗。

    1.开始治疗  雌二醇,每日0.5~lmg,口服(或雌激素混合制剂如倍美力,每日0.625mg,口服),用药3~9个月,直至乳房、阴唇、阴道、子宫发育,以后改用周期治疗。或出现子宫出血,即改用周期治疗。如阴毛不长、血睾酮水平甚低者,加用雄激素,十一酸睾酮(安雄),每日40mg(如出现男性化现象,减少剂量)。

    2.周期治疗  第1周:雌二醇,每日0.5~lmg;十一酸睾酮,每日40mg。第2周:同上。第3周:雌二醇,每日0.5~lmg;十一酸睾酮,每日40mg;黄体酮,每日5~10mg,肌注(黄体激素可用5~7d,由第3周的第 1~3日开始)或口服合成的孕激素,如甲羟孕酮(安宫黄体酮)或炔诺酮,每日10mg左右。

    在停雌激素后2~5d,即出现子宫出血。经上述治疗,患者可过正常的性生活,但不可能怀孕。如患者只有选择性的促性腺激素缺乏,有阴毛、腋毛生长,则不必用雄激素,只需用雌激素及黄体酮即可。在患者第二性征已有相当发育后,为维持人工月经,应采用最小必需剂量的雌激素。

   HMG治疗:用性激素治疗后,患者的性征可发育,但无生育能力。必要时可用HMG及HCG治疗。

如为垂体多激素缺乏者,特别是伴GH缺乏者,由于性激素可以加速骨骺闭合,过早使用可导致最终身材矮小,所以首先应补充GH,待身高达到或接近成人标准后,再加用性激素。

如为慢性全身性疾病引起者,首先纠正原发病,进行综合治疗,待全身情况恢复后,下丘脑-垂体可自行恢复促性腺激素的分泌。

    三、性腺发育不良

  可按照性别给以相应的性激素作替代治疗,假两性畸形患者按社会性别替代治疗。由先天性肾上腺皮质增生症所致者,采用糖皮质激素替代治疗,必要时可行整形手术,以改善生活质量。

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发表于:2008-10-15 10:25

患者评价
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    1***40 2013-07-15

    感谢孙大夫和我们分享这些专业知识,孩子有性发育迟缓的问题,在这里能得到充分的解答,非常感谢!

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