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医学科普

单基因遗传性脑血管病的分类和诊断

发表者:洪道俊 4040人已读

脑血管病的相关危险因素众多,最主要和老龄、高血压病、糖尿病、心房纤颤、血脂代谢异常、不良生活习惯等密切相关。就基因遗传角度认识,上述危险因素与多基因遗传紧密相关。然而随着分子生物学技术的进步,目前认为约5-10%的脑血管病可归因于单基因遗传病,这类患者常表现为中青年起病的缺血性或者出血性卒中,出现一列中枢神经系统受累的症状,常伴有多系统损害特点[1]。近年来特别是以遗传性脑小血管病为代表的一大组疾病,极大地推动了单基因遗传性脑血病的认识和发展[2]。本文拟从脑血管病发病的病理生理机制角度对单基因遗传性脑脑血管病进行分类,并对其代表性病种进行综述。南昌大学第一附属医院神经内科洪道俊

1.单基因遗传性脑血管病的分类

按照单纯的病理分类,单基因遗传性脑血管病可以分为缺血性(比如遗传性内皮细胞病)、出血性(比如家族性脑淀粉样血管病)、混合性(比如Fabry病)三种类型。按照受累血管解剖,单基因遗传性脑血管病可以分为小血管病(比如CADASIL)、大血管病(比如肌纤维发育不良)、大小血管均受累(比如假黄瘤病)、栓塞类型(比如Carney综合征)等。最近10余年遗传性脑小血管病一直是国内外学界研究的热点,是目前主流的脑血管病分类方式,极大的推动了遗传性脑血管病的发展。然而本文拟根据作者在临床实践中的认识,按照脑血管病发病的病理生理机制,将单基因遗传性脑血管病分类为:血管平滑肌细胞病、血管内皮细胞病、血管间质病变、血管代谢性脑血管病、其他原因的脑血管病。该种分类方式对血管受累的致病靶点有直接的指向性,易于明白致病基因的发病机制,对临床表型有一定的推理提示,对临床干预也有很强的指导作用。

1.遗传性脑血管病的病理生理分型,及代表性病种和致病基因

致病分型

代表性疾病

致病基因

血管平滑肌细胞病

CADASIL

Notch3

CARASIL

HTRA1

Swedish hMID

肌纤维发育不良

血管内皮细胞病

遗传性内皮细胞病

TREX1

内皮细胞病伴随钙化

RNASEH2A/B/C

CMTX1发作性脑病

GJB1

Sturge-Weber综合征

GNAQ

血管间质病变

脑淀粉样血管病

APPITM2BCST3

COL4A相关小动脉病

COL4A1,COL4A2

Sneddon综合征

假黄瘤病

ABCC6

血管代谢性病变

MELAS

mtDNA

Fabry

GLA

CARASAL

CTSA

Pompe

GAA

MMA

Cblc

其他类型的遗传性脑血管病

Moyamoya

RNF213

脑海绵状血管畸形

KRITGC4607PDCD10

链状细胞贫血

HBB

Carney综合征

PRKAR1A

遗传易感性脑静脉血栓形成

PROCPROSFV

2.脑血管平滑肌细胞病

血管平滑肌细胞是构成血管壁组织结构及维持血管张力的主要细胞成分,其细胞的结构一旦有所改变,就会导致脑血管结构及功能的改变,是导致脑血管动脉硬化、血管闭塞、微出血等血管病变的细胞病理学基础[3]。其具有代表性的病种包括:常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarction and leukoencephalopathyCADASIL)、常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarction and leukoencephalopathyCARASIL)、瑞典遗传性多发梗塞性痴呆(swedish hereditary multiple infarction dementiaSwedish hMID)、肌纤维发育不良(fibromuscular dysplasiaFMD)。

2.1.CADASIL

CADASILNotch3基因突变导致的常染色体显性遗传性疾病,该基因定位于染色体19p13,由33个外显子组成,于1996年由Joutel等人鉴定克隆。目前发现70-80%的Notch3基因突变发生在外显子34,以外显子4突变最多见,突变多导致半胱氨酸位点的丢失或者增加。Notch3蛋白突变后的致病机制尚未完全清楚,最终导致小动脉的平滑肌细胞功能障碍,管壁的平滑肌细胞显著减少。电镜下可以发现平滑肌细胞表面出现嗜锇颗粒沉积,是病理诊断的金标准[4],文献报道的阳性率从45%-70%不等,近几年我们实验室的阳性率在90%左右。

CADASIL是最常见的遗传性脑血管病,其发病率约为4.14/100,000成年人。研究显示CADASIL≤65岁的MRI显示散发性腔隙性脑卒中合并脑白质疏松症患者的发生率约2%,在≤50岁的患者中这个比例高达11%[5]。不同的研究显示70%-85%CADASIL患者为缺血性病变,15-25%的患者为出血性患者。CADASIL最常见的临床症状为反复发作的皮质下缺血事件如一过性缺血性发作(TIA)或卒中发作,逐步导致步态困难、尿急、假性球麻痹。认知障碍是第二最常见的临床表现,几乎所有患者到50岁都表现出进行性的认知衰退,它主要涉及执行功能和和记忆力不足,65岁前发生痴呆的患者约2/3。情感障碍也是最常见的精神症状,约见于20-30%的CADASIL患者。偏头痛发作也是本病重要的临床表现之一,约见于30%的患者,平均发生年龄为25岁,但我国CADASIL人群的偏头痛发生率似乎较国外发病率低。此外,CADASIL患者可以出现眼底病变,有更高的卵圆孔关闭不全发生率等多系统损害症状正在逐步得到重视。

CADASIL患者MRIT2加权像显示点状和结节状分布的高信号,尤其是侧脑室周围和半卵园中心、基底节和脑桥等。病灶的空间分布有助于CADASIL的诊断,双侧颞叶前部和外囊受累对于提示CADASIL的小血管病变有较高的敏感性和特异性。研究显示89%的患者有中到重度颞叶前部受累,93%有外囊受累,而长期高血压引起的白质缺血改变主要位于侧脑室周围。此外多发的微出血也是CADASILMRI的重要表现之一,因而MRI检查对CADASIL的诊断病非常重要。

2.2.CARASIL

CARASIL的病理学特征与CADASIL类似,表现为血管平滑肌细胞的排列紊乱和数量减少,进而导致非闭塞性纤维性内膜增厚和血管壁变窄等动脉硬化表现,但是没有发现嗜锇颗粒沉积。CARASIL是由HtrA丝氨酸蛋白酶1(HTRA1)基因突变导致的常染色体隐性遗传性疾病,HTRA1突变导致转化生长因子家族转导的信号异常升高,从而使血管容易形成纤维化[6]

该病于1965年由日本学者首先报道,临床上以脱发、反复卒中发作、进行性认知水平下降以及颈椎、腰椎退行性变为主要特征。目前报道的患者多在日本,且近亲结婚家庭为主,在近几年在我国和欧美也有个别患者报道[7]CADRIL患者多于10余岁出现脱发,20-30岁出现步态异常,20-40岁出现急性腰痛,30岁左右出现情绪改变及进行性认知损害,病程5-20年。影像学表现为脑白质疏松和腔隙性脑梗死,头颅MRI可见大脑白质广泛T2高信号,基底节、脑桥及大脑脚可见小的散在T2高信号,病灶常逐渐融合,胼胝体可见萎缩,与CADASIL患者头颅MRI表现类似。

2.3.瑞典型hMID

1977Sourander等在一个瑞典家庭中描述了遗传性多发梗塞性痴呆,家系患者呈常染色体显性遗传,曾在一段时间内被怀疑为CADASIL,但目前研究已经明确指明瑞典型h MID是与CADASIL具有不同的病理学特征的新型疾病,目前基因位点尚未被克隆[8]。其病理改变主要为中度到重度的动脉玻璃样变,动脉平滑肌细胞的显著减少,伴随血管坏死和血管梗塞完全狭窄。瑞典型h MID的平均发病年龄约35岁,临床主要表现为反复发生的缺血性卒中,进而导致进行性的认知减退,患者同时出现明显的抑郁和行为异常,但是偏头痛发作并没有CADASIL突出。多数患者在发病后的10年左右因为肺部感染等原因死亡,总体病程较CADASIL恶性[9]。头颅MRI表现为皮质下白质区域多发斑点状高信号,基底节和丘脑有多处病变,然而没有观察到CADASIL异常特征的双侧颞叶高信号。

2.4.肌纤维发育不良

肌纤维发育不良(FMD)是由血管平滑肌引发的一种非炎症性、非动脉硬化性动脉血管病,病理上以平滑肌细胞发生成纤维细胞样转化为主要特征,可出现纤维增生、胶原沉积、内弹力板分裂、动脉中层弹力纤维减少。既可导致动脉的狭窄和闭塞,又可引起动脉瘤或血管夹层。病变呈节段性,可单发或多发,主要累及全身中等大小的动脉,以肾动脉和颈内动脉最常见。患者多为青年人或中年人,女性多见,因而FMD是青年卒中的重要原因之一,患者表现非特异性症状,如头痛、头晕、颈痛等,而严重患者出现短暂性脑缺血发作和卒中[10]。在FMD患者中,肾动脉受累者占60%-75%,脑动脉受累者占25%-30%,内脏血管受累者约9%,肢体血管受累者约约5%。动脉血管造影是诊断FMD的影像学金标准,可以清晰地显示病变的各种形态。病灶的形态主要有三种:一种是串珠样;第二种是平滑管状;第三种是憩室型。FMD可以同时合并Alport综合征、嗜铬细胞瘤、Marfan综合征、Takayasu动脉炎等[11]

3.血管内皮细胞病

内皮细胞是指存在于心、血管、淋巴管的扁层上皮细胞,它形成血管的内壁,具有吞噬异物、细菌、坏死和衰老的组织,还参与一些集体免疫活动,如血管收缩和扩张、凝血、血管生成、炎症等。如果一旦血管内皮结构改变,会导致血管的硬化、闭塞、物质交换等血管病变的病理学基础[12]。其具有代表性的病种包括:遗传性内皮细胞病伴视网膜病,肾病和卒中(hereditary endotheliopathy with retinopathy,nephropathy,and strokeHERNS)、脑白质脑病伴颅内钙化和囊肿(leukoencephalopathy,cerebral calcifications and cystsLCC)、X连锁的腓骨肌萎缩症(X-linked Charcot-Marie-Tooth diseaseCMTX1)、脑面血管瘤(Sturge-Weber syndromeSWS)、

3.1.HERNS

HERNS病理特征表现为纤维蛋白样血管坏死或白质缺血、坏死和营养不良性钙化相关的透明血管的增厚。血管壁的超微结构研究常常表现出异常的基底膜增厚。由TREX1基因突变导致的常染色体显性遗传性疾病,该基因定位于3p21.1-21.3,导致3’-5’DNA核酸外切酶的羧基末端的移码突变导致系统性血管病变[13]

HERNS首先是在中国报道,常伴有脑白质营养不良的视网膜病变。临床上以主要表征为视网膜病变的视觉损伤和脑白质病变导致的神经衰退和过早死亡。最近的研究显示HERNS患者100%有视网膜病变,97%为白质脑病,78%出现肝病、74%出现贫血,61%为肾病、60%为高血压、40%出现轻度雷诺现象、27%有胃肠出血,因而改变又被称为视网膜血管病伴白质脑病和多系统损害(retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestationsRVCLS)。脑部损害主要表现为局灶性神经功能缺损(68%),偏头痛(59%),认知障碍(56%),精神障碍(42%)和癫痫发作(17%)[14]。突变基因的携带者会增加脑损伤和神经功能障碍的风险,但不会影响视网膜。HERNS患者头颅MRI病灶局部占位效应显著,呈实质团块状,病灶周边水肿,T1高信号的白质病变伴或不伴结节增强,84%的可见边缘增强的肿块,52%可见有白质钙化,在临床上极易误诊为肿瘤而手术治疗。

3.2.脑白质脑病伴颅内钙化和囊肿

脑白质脑病伴颅内钙化和囊肿(LCC)于1996年由Labrune报道,所以又称为Labrune综合征。其病理特征主要表现为脑白质弥漫性脱髓鞘,多发性小梗死,脑白质、基底节和小脑齿状核钙化,血管壁钙化,血管周围炎和皮肤血管内皮细胞内管网包涵体。LCC为常染色体显性遗传性疾病,致病基因包括RNASEH2ARNASEH2BRNASEH2C,最常见的为的RNASEH2B突变。

LCC可见于婴儿及成人,男女发病率相似。临床上以颅高压症状和癫痫为主,患者大多为多发性囊肿,可能包括小脑的整个大脑,幕上囊肿发生率高,其他的症状大多与颅内囊肿存在的部位有关,包括认知功能的损害、椎体外系症状,共济失调和椎体束征,而累及脊髓的很少[16]。患者大多死于血栓性疾病及颅内出血。影像学可见深部的脑白质的不对称钙化,弥漫的脑白质病及多发囊肿,白质病变和改变较早出现,而囊肿稍后出现,因而影像学的动态随访对疾病的诊断非常重要[15]

3.3.CMT1X

CMT1X是由X染色体q13上的GJB1基因突变导致的X连锁显性遗传性疾病。GJB1基因编码connexin32蛋白,在疏松髓鞘中形成间隙连接,在代谢应激情况下,如锻炼、高海拔(>8000feet)、疾病、脱水和换气功能等触发因素[17],既往认为突变导致少突胶质细胞和星形胶质细胞对细胞间的离子和小分子的交换不敏感,不能调节细胞内液体交换,引起短暂性瘫痪和脑白质病变,但是最近研究指出connexin32蛋白在血管内皮也有表达,对血管内皮功能有重要的调节功能。

CMT1X的患者临床上主要表现为慢性进行性运动感觉神经病,属于中间型,但是部分患者可以出现发作性脑功能障碍,表现为共济失调、构音障碍、球部和上肢近端无力为主要症状,大多为亚急性,发病持续2-3天,一般2-3周后恢复正常。影像学表现为T2加权像示弥漫性、对称性白质信号异常,多位于双侧内囊,也有出现在胼胝体压部。当临床表现为遗传性运动感觉神经病的患者,出现发作性脑病时,要想到CMT1X的可能[18]

3.4.颅面血管瘤病

颅面血管瘤病(SWS),也称脑三叉神经血管瘤综合征、皮肤神经软脑膜血管瘤病。目前发现GANQ基因的体细胞突变导致SWSSWS的发病机制不详,但病理显示主要为血管内皮细胞功能障碍和静脉发育障碍,导致血管内皮钙盐沉积,小血管迂曲闭塞。该病是一种少见的神经皮肤综合征,其特征是脸部的酒红色葡萄斑,主要累及三叉神经的第一分支,但皮疹也可以扩展到其他区域[19]SWS多在在幼儿期以进行性过程为特征,其主要以癫痫发作,中风样发作,头痛,神经和认知恶化,偏光,青光眼和视野缺陷[20]。头颅影像学显示受累皮层的钙化萎缩,伴随静脉增生。

4.血管间质病变

血管间质是血管内皮细胞和血管平滑肌以外的其他成分的统称,其组成包括间质细胞和非细胞成分两大类。细胞间质对细胞起着支持、保护、连接和营养作用,参与构成细胞生存微环境。一旦细胞间质发生改变,将会导致内皮细胞和平滑肌结构和功能的改变,导致脑血管病的发生[21]。其具有代表性的病种包括:脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathyCAA)、COL4A相关小动脉病(COL4A-related arteriopathy)、Sneddon综合征(Sneddon syndromeSS)、弹性假黄瘤(Pseudoxanthoma elasticumPXE)。

4.1.脑淀粉样血管病

脑淀粉样血管病(CAA)是由β-淀粉状蛋白沉积到大脑皮质和髓质的中小动脉中层和外膜的血管壁中引起的退行性血管疾病,异常的沉积导致基底膜增厚、血管腔狭窄和内弹力层断裂,进而引起纤维蛋白样坏死和微动脉瘤形成,容易出血[22]。组织染色可看到脑血管壁出现淀粉样物质沉积,刚果红染色在普通光镜下呈红色,在偏振光显微镜下呈苹果绿色。异常的淀粉样蛋白也可以触发血管与单核细胞和巨噬细胞浸润,导致脑血管炎性病变。尽管大多数CAA为散发性,但目前也发现三种家族性CAA包括,如荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样病,由淀粉样前体蛋白编码基因突变导致的常染色体显性遗传病,约2/3HCHWA-D患者有严重脑出血,剩下1/3患者表现为血管性痴呆;冰岛型遗传性脑出血伴淀粉样病,由胱抑蛋白C编码基因突变导致的常染色体显性遗传病,在冰岛<35岁的脑卒中患者中,17%为CAA;家族性淀粉样多发性神经病,由位于第18号染色体的甲状腺素转运蛋白基因突变所致,易累及直径小的感觉神经和自主神经,也可以出现眼-脑膜淀粉样变、脑出血、蛛网膜下腔出血[23]

CAA的患病率与年龄有关,在55岁以下的患者中几乎不可诊断。尸检研究显示,60-69岁人群中约30%,70-89岁人群中50%以上,90岁以上人群中超过70%发现淀粉样蛋白,但没有CAA的临床表现。CAA的临床异质性较大,可以表现为脑出血,脑梗死、血管性痴呆、短暂性脑功能异常等,也可以无症状,这其中以脑出血最为常见,额顶颞枕叶均可受累,出血常向外穿透软脑膜,继发蛛网膜下腔出血,老年性非外伤非高血压性脑叶出血首先要想到CAA的可能性[24]CAA也可表现为脑梗死,多见于枕叶、颞后、顶叶与额叶,但比一般的动脉硬化性脑梗塞范围小,可多发和反复,易出血,抗凝和溶栓要慎重。影像学中T2*像和SWI可有微出血或沿着皮质浅表铁沉积,是诊断CAA的敏感指标。

4.2.COL4A相关性小动脉病

COL4A相关小动脉病由COL4A1COL4A2基因突变导致遗传性脑血管病。此基因编码胶原蛋白IValpha-12链,是血管基膜的主要成分,在分泌到基底膜之前,两条alpha-12条链在内质网内聚集成异源三聚体[25]。最常见的突变为COL4A1/COL4A2的三螺旋胶原结构域内的保守Gly-X-Y基序中的甘氨酸变异。研究表明突变的COL4A1COL4A2链在细胞内积聚,进而导致小血管基底膜增厚或者局限性紊乱,与平滑肌分离。

COL4A1基因突变可以是常染色体显性或隐性遗传,患者的神经系统临床特征为脑发育不良,精神发育迟滞,幼年癫痫,肌张力障碍,小儿偏瘫,偏头痛等,其他临床表现为血尿,肾囊肿,肌肉痉挛,雷诺现象,室上性心律失常。主要临床表型是白质脑病和/或脑出血,其他临床表型有眼表型、阿克森费尔德-里格尔综合症、遗传性血管病伴肾病、动脉瘤、肌肉痉挛等。COL4A1突变导致许多不同的表型取决于遗传背景或环境因素,脑血管的参与是其核心症状[26]COL4A1相关脑动脉病的MRI主要表现为深部白质的多发缺血,出血或微出血常见,多发的与侧脑室相通的小中风囊被认为相对特异的提示。

COL4A2基因突变为常染色体显性遗传,患者临床表型和COL4A1小动脉病类似,虽然已经报道了孤立患者的全身性和眼部病损,但是这些临床特征作为COL4A2谱的一部分不太被认可。在所有COL4A2突变患者中,脑穿通畸形和反复发生的脑深部出血常见,表现为深部白质病变和脑动脉瘤出血,部分患者合并出现肾病和肌病。新近研究显示COL4A2中的突变可以导致常染色体显性遗传性脑脊髓炎,局灶性癫痫和晶状体混浊[27]

4.3.Sneddon综合征

Sneddon综合征属神经皮肤综合征,呈常染色体显性遗传,外显不全。以特发性皮肤广泛网状青斑和缺血性脑血管病为主要临床特点的系统性血管病。其病理改变表现为微小动脉内膜增生导致管腔闭塞,小血管周围灶状淋巴细胞浸润,局部小血管出现内皮细胞变性伴随许多较大空泡结构形成[28]。目前它被认为是一个与系统性红斑狼疮和其他抗磷脂疾病有关的独立实体。Sneddon综合征通常首先表现为皮肤的损害,后期出现神经症状,许多前驱神经症状如头痛,抑郁,焦虑,头晕非特异性,发生于大脑缺血事件之前,且血管事件也是非特异性的(例如,高血压,心脏瓣膜病,动脉和静脉闭塞),所以诊断通常被延误[29]。大脑血管事件通常发生在45岁以下的患者,可能表现为短暂性脑缺血发作,脑卒中或颅内出血,疾病后期出现近期记忆力减退、健忘,甚至严重的智力及情感障碍。

4.4.弹性假黄瘤

弹性假黄瘤(PXE)是由16p13.1ABCC6基因突变导致的常染色体隐性遗传性结缔组织疾病[30]。该基因编码ATP结合蛋白家族的一种跨膜载体蛋白(MRP6蛋白),其特征为结缔组织中弹性纤维进行性钙化和降解。其发病率为125,000175,000,受累患者的皮肤、心血管系统和眼底出现不同程度的受累。PXE一般在20岁以后发病,症状在家族内和家族间存在很大的差异[31]PXE患者一开始出现黄色丘疹呈网状,主要影响颈部和其他身体部位,如机械性张力增加,如腋窝或手臂弯曲。然而在大多数情况下,PXE皮肤损害的20-30年后,出现心血管和眼部症状,因而很多病例的皮肤异常往往很多年前就有记载,但确诊PXE却往往被延误。

5.血管代谢性疾病

细胞内生物化学过程中是维持细胞能量平衡和细胞代谢的基本过程,如果发生障碍,将会导致一些代谢物质如糖、脂肪、蛋白质、有机酸、嘌呤等堆积或缺乏而引起疾病,部分疾病可以引起血管功能障碍,进而导致脑血管的发生[32]。代表性的引起单基因脑血管病的代谢障碍的疾病包括:法布里病(Fabry diseaseFD)、组蛋白酶A相关性小动脉病伴卒中和白质脑病(Cathepsin A-related arteriopathy with stroke and leukoencephalopathy,CARASAL)、庞贝病(Pompe disease)、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作综合征(Mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis,and stroke-like episodes syndrome,MELAS)、甲基丙二酸血症(methylmalonic acidMMA)。

5.1.MELAS

线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)是常见的母系遗传的mtDNA突变导致多系统受损的线粒体病。其临床核心症状主要由线粒体脑病、乳酸酸中毒和卒中样发作组成。1988Ohama E.依据mtDNA突变导致血管的内皮细胞和平滑肌细胞内出现大量线粒体聚集,首次提出线粒体血管病的概念[33]MELAS患者肌细胞出现典型的破碎红肌纤维,但是SDH染色可以显示肌内血管中的平滑肌和内皮细胞中线粒体的过度增殖,并被称为强的SDH反应性血管(SSV)。脑病理显示小血管平滑肌细胞内出现大量线粒体堆积,且皮层脑组织为层状坏死,提示MELAS的脑病灶本质上可能为小动脉病。

卒中样发作是MELAS典型症状之一,大约有85%的患者都会有这个症状。儿童是典型的发病年龄,65-76%的患者发病年龄在20岁或是小于20岁。只有5-8%的人在发病年龄小于2岁,有1-6%的患者发病年龄大于40岁。MELAS临床表现异质性明显,累及多系统,包括卒中样发作,痴呆,癫痫,乳酸血症,肌无力,复发性头痛,听力受损,糖尿病和身材矮小,而且易反复发作,极易误诊[34]。患者大多家族病史,家族患者多表现为糖尿病、听力损害、身材矮小等其他系统损害,而表现为典型的MELAS的家系患者非常少见。MELAS患者的头颅MRI急性期多显示颞顶枕等后部皮层的DWI高信号,不符合单支大血管的分布范围,MRS可以显示急性病灶或者脑脊液的高乳酸峰。

5.2.Fabry

法布里病(Fabry diseaseFD)最初是由Johannes FabryWilliam Anderson两位医生于1898年描述。它早期被认为是全身性血管疾病,后来被认为是一种脂质贮积性溶酶体病[35]Fabry病是由α-半乳糖苷酶A基因(GLA)突变导致,是一种X连锁的半显性性遗传性疾病。GLA缺陷导致Gb3和相关鞘糖脂沉积于血管内皮细胞和平滑肌细胞,也见于脑、心肌、背根神经节和自主神经系统。

研究显示Fabry病的脑卒中发生率为5.5%,占55岁以下隐源性卒中患者的4%,男性卒中的发生率为6.9%,女性为4.3%,Fabry病造成的卒中中,86.8%为缺血性卒中,13.2%为出血性卒中[36]Fabry病的临床表型可以有经典型迟发型两种。经典型Fabry病个体的酶活性显著下降,多在儿童期或青春期期间出现肢体疼痛,少汗,血管角化瘤和/或特征性角膜营养不良。随着年龄的增长,男性患有出现多系统累及,其中肾功能衰竭、肥厚型心肌病、脑血管疾病最为常见。逐渐进展为终末期肾脏疾病,或者40-70岁时出现心血管疾病和/或脑血管疾病。Fabry病的脑血管病易累及后循环系统,其中双侧丘脑枕对称的T2高信号曾被认为是Fabry病的特异性MRI改变,但阳性率并不高。血管成像多显示后循环血管的闭塞或者基底动脉的扩张。

5.3.CARASAL

组蛋白酶A相关性小动脉病伴卒中和白质脑病(CARASAL)是由CAST基因突变导致的常染色体显性遗传脑血管病,于2016Bugiani等人首次报道[37]CTSA基因位于染色体20q13区域,编码的是组织蛋白酶Acathepsin ACathA)该酶与另两种溶酶体酶(半乳糖苷酶和唾液酸苷酶)相关,起到溶酶体稳定作用。CTSA突变导致CARASAL的致病机理目前尚不清楚,当CTSA突变,导致CathA活性降低,因此内皮素-1增多导致血管收缩和脑组织缺氧,从而导致广泛的白质病变和顽固性高血压。

CARASAL临床上表现为顽固性高血压、缺血和出血性卒中以及晚期认知功能减退三联征。多于30-50岁起病,首发症状有较大异质性,包括头痛、偏头痛、步态异常和脑卒中等。病史多提示血管疾病,如顽固性高血压、脑卒中和短暂性脑缺血发作等。另外多数患者诉有轻微的认知功能下降。此外,CARASAL患者中非神经系统主诉也较常见,包括口干伴吞咽困难、眼干和肌肉痉挛。CARASALMRI显示脑室旁和深部白质的信号改变,主要位于额顶叶,年轻患者病变呈局灶分布,多不累及颞叶白质和颞极。随着年纪的增长,脑梗死和脑微出血越显著。

5.4.Pompe

Pompe病又称为糖原累积病型,是由GAA基因突变导致的常染色体隐性遗传病,该基因位于定位于17q25.2-q25.3GAA基因基因编码糖代谢途径的酸性α-糖苷酶,当GAA缺陷时,导致溶酶体内的糖原分解障碍并大量贮积于骨骼肌、心肌、平滑肌内,使得骨骼肌纤维内溶酶体的增加,糖原堆积[38]。病理上糖原广泛沉积在肌、肝脏、血液等多种组织细胞内,在部分成年患者糖原可以沉积在血管平滑肌细胞内,导致血管平滑肌功能障碍,导致管壁扩张或者闭塞。

Pompe病累及全身的系统性疾病,临床变异较大,但主要以肌病表现为主。该病一般依据发病年龄分为婴儿型、青少年型和成年型3型,各型症状差异很大。而临床表现为脑血管病的,主要为成年型Pompe病。成年型Pompe病多在20岁以后发病,因残留GAA酶活性较高,故症状比较轻微,仅表现骨骼肌无力,疾病进展速度缓慢,一般心脏不受累,但部分患者出现脑血管受累症状,主要为后循环系统,可以为缺血性病灶,也可以表现为脑出血[39]Pompe病导致的脑血管病头颅影像多显示基底动脉扩张迂曲,SWI可以显示多发的微出血病灶。

5.5.甲基丙二酸血症

甲基丙二酸血症(MMA)是先天性有机酸代谢异常中最常见的疾病,为常染色体隐性遗传,于1967年首次被报道。遗传性MMA是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或其辅酶钴胺素代谢缺陷所致,目前共发现9种亚型[40]。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷包括完全缺陷(mut0)和部分缺陷(mut-)。辅酶钴胺素代谢缺陷包括线粒体钴胺素还原酶(mitochondrial cbl reductasecblA)缺乏和线粒体钴胺素腺苷转移酶(mitochndrial cobalamin adenosy ltransferasecblB)缺乏,以及5种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷(cblCcblDcblFcblJ和cblH)。血管内皮细胞在高代谢酸和高同型半胱氨酸的长期作用下,出现功能障碍,导致管壁的动脉硬化和闭塞,同时也可以导致血液的高凝状态。因而MMA患者可以出现动脉粥样硬化性脑梗死或者脑静脉窦血栓形成[41]

6.其他类型的遗传性脑血管病

除了上述几种经典类型的遗传性脑血管病,Moyamoya病、脑海绵状血管畸形、链状细胞贫血所致毛细血管栓塞、Carney综合征致心脏栓塞、遗传易感性脑静脉血栓形成等疾病在临床上也经常能够遇到。

6.1.Moyamoya

Moyamoya病又称为烟雾病,是一组以Willis环双侧主要分支血管(颈内动脉虹吸段及大脑前、中动脉,有时也包括大脑后动脉起始部)慢性进行性狭窄或闭塞,继发出现侧支异常的小血管网为特点的脑血管病[42]。烟雾病的具体发病机制尚不清楚,大多数学者认为这是一组后天发生的闭塞性脑血管病,可能与变态反应性脑血管炎有关。然而流行病学调查显示Moyamoya病明显的家族聚集发病趋势及东亚人群的高发病率,越来越多的证据表示遗传在疾病发生、发展中起到了重要的作用。2011年一项研究首次发现RNF213基因的p.R4859K突变在日本的Moyamoya病患者中存在奠基者效应。尽管RNF213的具体功能尚不清楚,但其在血管内皮祖细胞中高表达,因而对血管的发育生长可能有重要的调节作用[43]

6.2.脑海绵状血管畸形

脑海绵状血管畸形(cerebral cavernous malformationCCM)是指由众多薄壁血管组成的海绵状异常血管团,这些畸形血管紧密相贴,血管间没有或极少有脑实质组织。海绵状血管畸形是常见的脑血管病变,人群发病率约为0.3%-0.5%[44]。海绵状血管畸形的出血率高,患者常表现为癫痫、出血等局灶性神经功能障碍。随着MI在海绵状血管畸形诊断中的广泛应用,越来越多的小型脑多发海绵状血管畸形可早期被发现。家族性的CCM病灶呈多发性,小脑幕上占80%,幕下和脊髓占20%,后者多发生在脑桥。多发性CCM占整个CCM发生率的25-30%。目前已经明确KRIT基因、GC4607基因、PDCD10基因是家族性CCM的致病基因,均呈常染色体显性遗传[45]

6.3.链状细胞贫血

镰状细胞贫血特指红细胞血红蛋白βS等位基因纯合子状态,是一种反复急性发作、多系统进行性损害的疾病,它也是全球范围最常见的单基因遗传病之一[46]。该病主要为非洲裔人群罹患,近年我国南方地区陆续有相关病例报道。溶血性贫血和毛细血管堵塞引起局部疼痛是其最主要和核心的临床症状。镰刀样改变的红细胞阻碍了微小血管和毛细血管,是血管栓塞的危险因素。镰状细胞贫血是儿童卒中的主要原因,婴儿期即可出现血管病;2-5岁间首次卒中发生率就可达到1.02/10020岁前11%的镰状细胞病患者可发生卒中。大部分病例与血管病侵及颈内动脉远端、大脑中动脉,以及颅外血管有关[47]。在一项MRI的研究中发现高达20%的镰状细胞病儿童患有无症状性脑血栓,通常累及前叶的分水岭区。此外,各年龄段的患者都可发生颅内出血,但在20-30岁患者中更为常见。

6.4.Carney综合征

Carney综合征是一种多系统受累的遗传性疾病,1985年首先Carney教授被描述为内分泌功能障碍、皮肤色素沉着、粘液瘤所组成的综合征。多发性内分泌肿瘤和皮肤、心脏累及是本病的基本特点。Carney综合征由PRKAR1A基因突变导致的常染色体显性遗传性疾病。PRKAR1A基因于17q22-24,编码蛋白激酶A的调节亚基,在cAMP信号传导通路中起重要作用[48]PRKAR1A基因作为一种抑癌基因,其突变可能与内分泌肿瘤的发生有关。内分泌系统损害是其主要临床表现,心脏粘液瘤是Carney综合征患者猝死的重要原因,并可引起脑栓塞、心衰等严重并发症。粘液瘤可以发生于心脏的任何一个腔室,可单发或多发[49]

6.5.遗传易感性脑静脉血栓形成

遗传易感性脑静脉血栓形成是由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性分子缺陷形成危险因素引发的脑静脉系统血栓栓塞性疾病。引起脑静脉血栓形成的遗传因素主要有:抗凝血酶IIIATIII)缺陷、蛋白C、蛋白S缺陷、V因子Leiden突变、凝血酶原20210A基因突变、先天性异常纤维蛋白原血症、XII因子缺陷等[50]。抗凝血酶IIIATIII)不仅对抗凝血酶的凝血作用,而且对其他丝氨酸蛋白酶类的凝血因子(IXaXaXIa和XIIa)也有抑制作用。1965Egeberg报道了首个反复发生静脉血栓的ATIII缺陷症家系,发现其为常染色体显性遗传。ATIII缺陷者较正常人群发生静脉血栓风险增加20倍。活化的蛋白C可通过灭活凝血因子VaVIII a而抑制凝血,并可通过中和纤溶酶原激活抑制物PAI-1的作用来增强纤溶。遗传性蛋白C缺陷为常染色体显性遗传,均可导致蛋白C缺陷,该缺陷可使静脉血栓风险增加7倍左右[51]V因子Leiden突变在中国人中甚为罕见,在高加索人群中发病率甚高,占人群的2%左右,在静脉血栓的病例中可达50%。因而,对每一个表现为脑静脉血栓形成的患者都应仔细询问有无静脉血栓形成或肺栓塞病史相关家族史。

7.总结

随着人类基因组计划的跨越式发展,目前明确与脑血管病密切相关的基因已经超过400种,可以明确的是还会有越来越多的脑血管致病基因被报道,因而该领域已经成为脑血管研究的一个热点。研究遗传性脑血管病的致病基因不仅可以推动我们对脑血管病发病机制的研究和认识,也可以为疾病模型的建立提供很好的思路。探究我国人群常见的脑血管致病基因,对于深刻理解该类患者的治疗和预防有非常积极的作用。

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发表于:2018-04-01 19:25

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