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医学科普

肢带型肌营养不良症2C-2F

发表者:洪道俊 1053人已读

1、前言

谈起Sarcoglycanopathy就让我想起刚刚组建实验室的那段时间,没有购买各种sarcoglycan亚型抗体(没钱也没资源),那时临床怀疑Sarcoglycanopathy的患者,因为没有免疫组化的佐证,只能下一个肢带型肌营养不良(LGMD)的诊断,草草了事(那年代二代测序也没有普及呀)。直到2013年下半年,实验室购买了各类抗体后,就一直希望能诊断Sarcoglycanopathy的患者。患者小胡来的很突然,12岁的男孩,肢带型分布的肌无力,大大的腓肠肌,高高的CK,不由自主地让人想到BMD的诊断,然而肌肉病理显示α-sarcoglycan的缺失,基因也证实了病理诊断。回头分析这例LGMD2D患者,似乎没有特别之处,就是一经典型肢带型肌营养不良症,只是有一点类Dystrophinopathy南昌大学第一附属医院神经内科洪道俊

肌聚糖蛋白(sarcoglycan)是肌纤维膜蛋白复合体的重要组成部分,其亚基蛋白肌聚糖蛋白βγδ缺陷导致相应的肢带型肌营养不良症,统称为肌聚糖病(Sarcoglycanopathy)。该组蛋白是一种单跨膜的糖蛋白,分子量在35-50kDa之间。该组蛋白小部分位于跨膜和胞内,而大部分位在胞外分布。与胞膜外的Dystroglycan和胞膜内的Dystrophin构成Dytrophin-associated glycoprotein complexDGC)。DGC对于维持肌细胞收缩状态下的细胞膜完整性,以及肌细胞与基质的信号交换起着重要作用,其组成蛋白的变异构成了肌营养不良症的主要组成部分。本小结主要讲述Sarcoglycanopathy,涵盖了LGMD2C-2F

2Sarcoglycanopathy的历史

1957Kloepfer描述了常染色体隐性遗传的肌营养不良症,临床表型和X连锁的Duchenne肌营养不良症非常相似[1]1992Ben Othmane在两个突尼斯患者的肌营养不良症基因定位于13q[2]1993Azibi 提出常染色体隐性遗传重症儿童型肌营养不良症(severe childhood autosomal recessive muscular dystrophySCARMD)的概念[3]1995Noguchi发现LGMD2C的致病基因为γ- sarcoglycan[4]1994Romero发现一组临床症状较LGMD2C轻的LGMD患者,且排外了13q位点连锁,故为一种新的LGMD亚型[5]1994Roberds发现α- sarcoglycan是该新型LGMD的致病基因,即为LGMD2D[6]1968Jackson在印第安纳的Amish人群中发现一种常染色体隐性遗传的肢带型肌营养不良症[7]1995Bönnemann发现β-sarcoglycan基因突变导致LGMD2E[8]1996Nigro在巴西患者中发现δ-sarcoglycan基因突变导致LGMD2F[9]2001年沈定国教授运用免疫组化的方法在国内对Sarcoglycanopathy进行了病理和临床分型。2017年北大医院王朝霞教授运用二代测序技术对Sarcoglycanopathy进行了测序分型[10]

3Sarcoglycanopathy的临床

第一次一口气写四个疾病,有点凌乱呀[]。这四个疾病放在一块陈述,除了他们有一个共同的名字Sarcoglycanopathy之外,临床方面的确也很相似,而且都是在上世纪90年代中期被集中发现报道,早期都被笼统的称为SCARMD,什么意思:常染色体隐性遗传的,儿童期发病的,类似于Duchenne肌营养不良,但又不是dystrophin基因突变导致的一组肢带型肌营养不良症。理解这点很重要,因为Sarcoglycanopathy占了LGMD患者10%以上,在儿童型LGMD中约为37%,所以当临床上遇到类DMDBMD的患者,排外Dystrophinopathy之后,首先要想到的就是Sarcoglycanopathy。本质上,疾病的临床表型和基因表型之间多多少少存在一定的联系,当sarcoglycan重度缺失时,Sarcoglycanopathy的表型较重,而当sarcoglycan部分残留时,Sarcoglycanopathy的表型可以较轻。下面我们分段分疾病对这四种疾病进行描述。

LGMD2C是由γ- sarcoglycan基因突变导致的一组LGMD,由于较早被基因定位,因而γ- sarcoglycan这个排名第三的肌聚糖导致的疾病,反而超越αβ,占领了LGMD2C的位置。LGMD2C主要在北非人群高分布。LGMD2C患者多数在10岁前发病,平均5-6岁发病,表现为肢带肌无力和萎缩, Gowers征阳性,腓肠肌或者舌肌肥大,腰椎前突,非常高的血CK30-100倍以上),在10-20岁之间丧失运动能力,20-30岁左右因为呼吸衰竭或者心肌病死亡。LGMD2C的心脏受累较Dystrophinopathy相对少,但也可以达到30%左右,在Sarcoglycanopathy中偏高。根据临床症状轻中,可以分为(1Duchenne-like型,常见;(2)中间型,介于Duchenne-likeBecker-like之间;(3Becker-like型,偶见;还有1例患者表现为嗜酸性肌炎。LGMD2C的病理改变呈肌营养不良样改变,伴随肌纤维变性和炎细胞浸润,免疫组化显示γ-sarcoglycan表达缺失,可以伴随αβδ-sarcoglycan的表达减弱,以及dystrophin的表达减弱,特别是β-sarcoglycan可以完全缺失,因而根据免疫组化染色做出诊断时需要谨慎。

LGMD2D是由α-sarcoglycan基因突变导致的一组LGMD,是最常见的Sarcoglycanopathy的亚型,我国的资料也显示LGMD2D患者数量远高于其他类型的SarcoglycanopathyLGMD2D的发病年龄变异较大(2-26岁),但多数患者在20岁之间发病,表现为肢带肌无力和萎缩,Gowers征阳性,腓肠肌肥大,跟腱挛缩,高CK血症,在疾病后期丧失运动能力。少数患者出现心肌病(扩张型为主),但较多患者出现呼吸肌受累。除了表现为经典的LGMD2D表型外,个别患者可以表现为无症状高CK血症或者假代谢性肌病。甚至有杂合子发病的报道,表现为肌痛、翼状肩胛、腓肠肌肥大等。LGMD2D的病理改变呈肌营养不良样改变,伴随成组的坏死再生肌纤维,免疫组化显示α-sarcoglycan表达缺失,可以伴随γβδ-sarcoglycandystrophin的表达异常。对于特殊变异型(高CK血症或者杂合突变患者),α-sarcoglycan免疫组化可以正常,但是蛋白印迹显示α-sarcoglycan表达下降。

LGMD2E是由β-sarcoglycan基因突变导致的一组LGMDLGMD2E的发病年龄多在青少年期,表现为肢带肌无力和萎缩,Gowers征阳性,腓肠肌或舌肌肥大,翼状肩胛,高CK血症,在疾病后期丧失运动能力(25岁左右)。部分患者出现心肌病,个别患者表现为单纯的扩张型心肌病LGMD2E的病理改变呈肌营养不良样改变,伴随成组的坏死再生肌纤维,免疫组化显示β-sarcoglycan表达几乎完全缺失,可以伴随γβδ-sarcoglycandystrophin的表达异常,但是β-sarcoglycanSarcoglycanopathy中特别容易继发性完全缺失。

LGMD2F是由δ-sarcoglycan基因突变导致的一组LGMDLGMD2F相对其他类型的Sarcoglycanopathy相对少见,但是在巴西人群中LGMD2F却相对常见。LGMD2F的发病年龄多在2-9岁,表现为肢带肌无力和萎缩,Gowers征阳性,腓肠肌或肌痉挛,高CK血症,通常在16岁之间丧失运动能力,20岁之前死于各类并发症。个别患者临床表型相对良性,类似于Becker型肌营养不良。多数患者不出现心脏受累,但也有个别患者出现单纯的扩张型心肌病LGMD2F的病理改变呈肌营养不良样改变,伴随成组的坏死再生肌纤维,免疫组化显示δ-sarcoglycan表达几乎完全缺失,可以伴随γβδ-sarcoglycandystrophin的表达异常。

4、结束语

Sarcoglycanopathy是四种肌病的总称,因而算作一个相对常见的病,所以他的治疗相对于其他罕见类型的肌病而言,有很多的探索。目前已经有腺病毒介导的α-sarcoglycan表达质粒对LGMD2D的临床I/II期治疗,结果显示注射区域的肌纤维恢复了α-sarcoglycan蛋白的表达,且没有不良事件报道。腺病毒介导的γ-sarcoglycan质粒对LGMD2C的治疗也显示了初步疗效。另外,针对内质网蛋白降解系统的靶点蛋白的药物,如:Kifunensine或者E3泛素连接酶抑制剂对肌细胞膜上sarcoglycan的表达均有显著的调节表达作用。

Sarcoglycanopathy有其特征性的临床表型,即为常染色体隐性遗传重症儿童型肌营养不良症(SCARMD),说的通俗一些就是“类DMD或者类BMD”。肌肉病理上也和dystrophinopathy之间存在相互的重叠,而且不同的sarcoglycan蛋白亚型之间还存在原发和继发性缺失,特别是β-sarcoglycan易出现继发性完全缺失,这些无疑都增加了依靠临床和病理来确诊Sarcoglycanopathy的难度。所以在基因检测变得越来越可获得的今天,也许Sarcoglycanopathy的诊断会有质的飞跃,毕竟足够的病例数才是将来进行临床治疗研究的源泉。

参考文献

1. Kloepfer HW, Talley C. Autosomal recessive inheritance of Duchennetype muscular dystrophy. Ann Hum Genet. 1958;22:138-43.

2. Ben Othmane K, Ben Hamida M, Pericak-Vance MA, et al. Linkage of Tunisian autosomal recessive Duchenne-like muscular dystrophy to the pericentromeric region of chromosome 13q. Nat Genet. 1992;2:315-7.

3. Azibi K, Bachner L, Beckmann JS, et al. Severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy with the deficiency of the 50 kDa dystrophin-associated glycoprotein maps to chromosome 13q12. Hum Mol Genet. 1993;2:1423-8.

4. Noguchi S, McNally EM, Ben Othmane K, et al. Mutations in the dystrophin-associated protein gamma-sarcoglycan in chromosome 13 muscular dystrophy. Science. 1995;270:819-22.

5. Romero NB, Tomé FM, Leturcq F, et al. Genetic heterogeneity of severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy with adhalin (50 kDa dystrophin-associated glycoprotein) deficiency. C R Acad Sci III. 1994;317:70-6.

6. Roberds SL, Leturcq F, Allamand V, et al. Missense mutations in the adhalin gene linked to autosomal recessive muscular dystrophy. Cell. 1994;78:625-33.

7. Jackson CE, Strehler DA. Limb-girdle muscular dystrophy: clinical manifestations and detection of preclinical disease. Pediatrics. 1968;41:495-502.

8. Bönnemann CG, Modi R, Noguchi S, et al. Beta-sarcoglycan (A3b) mutations cause autosomal recessive muscular dystrophy with loss of the sarcoglycan complex. Nat Genet. 1995;11:266-73.

9. Nigro V, de Sá Moreira E, Piluso G, et al. Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy,LGMD2F, is caused by a mutation in the delta-sarcoglycan gene. Nat Genet. 1996;14:195-8.

10. Yu M, Zheng Y, Jin S, e al. Mutational spectrum of Chinese LGMD patients by targeted next-generation sequencing. PLoS One. 2017;12:e0175343.

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发表于:2019-02-12 22:53

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    h***y 2019-12-30

    非常感谢您的科普!希望能够多发表一些这样的文章!因为关于肢带型的各个亚型这样详细解读的文章太少了!医生不能为每一名患者详细解答,患者又急切想了解这方面的信息,但是网上搜索出来大多数都是只言片语的介绍,且缺乏权威性。看了这篇文章,消除了很多困惑,简单易懂,内容非常实用!非常关心关于肢带2D的内容。

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