1、前言

谈起Sarcoglycanopathy就让我想起刚刚组建实验室的那段时间，没有购买各种sarcoglycan亚型抗体（没钱也没资源），那时临床怀疑Sarcoglycanopathy的患者，因为没有免疫组化的佐证，只能下一个肢带型肌营养不良（LGMD）的诊断，草草了事（那年代二代测序也没有普及呀）。直到2013年下半年，实验室购买了各类抗体后，就一直希望能诊断Sarcoglycanopathy的患者。患者小胡来的很突然，12岁的男孩，肢带型分布的肌无力，大大的腓肠肌，高高的CK，不由自主地让人想到BMD的诊断，然而肌肉病理显示α-sarcoglycan的缺失，基因也证实了病理诊断。回头分析这例LGMD2D患者，似乎没有特别之处，就是一经典型肢带型肌营养不良症，只是有一点类Dystrophinopathy。南昌大学第一附属医院神经内科洪道俊

肌聚糖蛋白（sarcoglycan）是肌纤维膜蛋白复合体的重要组成部分，其亚基蛋白肌聚糖蛋白-α、β、γ、δ缺陷导致相应的肢带型肌营养不良症，统称为肌聚糖病（Sarcoglycanopathy）。该组蛋白是一种单跨膜的糖蛋白，分子量在35-50kDa之间。该组蛋白小部分位于跨膜和胞内，而大部分位在胞外分布。与胞膜外的Dystroglycan和胞膜内的Dystrophin构成Dytrophin-associated glycoprotein complex（DGC）。DGC对于维持肌细胞收缩状态下的细胞膜完整性，以及肌细胞与基质的信号交换起着重要作用，其组成蛋白的变异构成了肌营养不良症的主要组成部分。本小结主要讲述Sarcoglycanopathy，涵盖了LGMD2C-2F。

2、Sarcoglycanopathy的历史

1957年Kloepfer描述了常染色体隐性遗传的肌营养不良症，临床表型和X连锁的Duchenne肌营养不良症非常相似[1]。1992年Ben Othmane在两个突尼斯患者的肌营养不良症基因定位于13q[2]。1993年Azibi 提出常染色体隐性遗传重症儿童型肌营养不良症（severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy，SCARMD）的概念[3]。1995年Noguchi发现LGMD2C的致病基因为γ- sarcoglycan[4]。1994年Romero发现一组临床症状较LGMD2C轻的LGMD患者，且排外了13q位点连锁，故为一种新的LGMD亚型[5]。1994年Roberds发现α- sarcoglycan是该新型LGMD的致病基因，即为LGMD2D[6]。1968年Jackson在印第安纳的Amish人群中发现一种常染色体隐性遗传的肢带型肌营养不良症[7]。1995年Bönnemann发现β-sarcoglycan基因突变导致LGMD2E[8]。1996年Nigro在巴西患者中发现δ-sarcoglycan基因突变导致LGMD2F[9]。2001年沈定国教授运用免疫组化的方法在国内对Sarcoglycanopathy进行了病理和临床分型。2017年北大医院王朝霞教授运用二代测序技术对Sarcoglycanopathy进行了测序分型[10]。

3、Sarcoglycanopathy的临床

第一次一口气写四个疾病，有点凌乱呀[笑]。这四个疾病放在一块陈述，除了他们有一个共同的名字Sarcoglycanopathy之外，临床方面的确也很相似，而且都是在上世纪90年代中期被集中发现报道，早期都被笼统的称为SCARMD，什么意思：常染色体隐性遗传的，儿童期发病的，类似于Duchenne肌营养不良，但又不是dystrophin基因突变导致的一组肢带型肌营养不良症。理解这点很重要，因为Sarcoglycanopathy占了LGMD患者10%以上，在儿童型LGMD中约为37%，所以当临床上遇到类DMD或BMD的患者，排外Dystrophinopathy之后，首先要想到的就是Sarcoglycanopathy。本质上，疾病的临床表型和基因表型之间多多少少存在一定的联系，当sarcoglycan重度缺失时，Sarcoglycanopathy的表型较重，而当sarcoglycan部分残留时，Sarcoglycanopathy的表型可以较轻。下面我们分段分疾病对这四种疾病进行描述。

LGMD2C是由γ- sarcoglycan基因突变导致的一组LGMD，由于较早被基因定位，因而γ- sarcoglycan这个排名第三的肌聚糖导致的疾病，反而超越α和β，占领了LGMD2C的位置。LGMD2C主要在北非人群高分布。LGMD2C患者多数在10岁前发病，平均5-6岁发病，表现为肢带肌无力和萎缩， Gowers征阳性，腓肠肌或者舌肌肥大，腰椎前突，非常高的血CK（30-100倍以上），在10-20岁之间丧失运动能力，20-30岁左右因为呼吸衰竭或者心肌病死亡。LGMD2C的心脏受累较Dystrophinopathy相对少，但也可以达到30%左右，在Sarcoglycanopathy中偏高。根据临床症状轻中，可以分为（1）Duchenne-like型，常见；（2）中间型，介于Duchenne-like和Becker-like之间；（3）Becker-like型，偶见；还有1例患者表现为嗜酸性肌炎。LGMD2C的病理改变呈肌营养不良样改变，伴随肌纤维变性和炎细胞浸润，免疫组化显示γ-sarcoglycan表达缺失，可以伴随α、β、δ-sarcoglycan的表达减弱，以及dystrophin的表达减弱，特别是β-sarcoglycan可以完全缺失，因而根据免疫组化染色做出诊断时需要谨慎。

LGMD2D是由α-sarcoglycan基因突变导致的一组LGMD，是最常见的Sarcoglycanopathy的亚型，我国的资料也显示LGMD2D患者数量远高于其他类型的Sarcoglycanopathy。LGMD2D的发病年龄变异较大（2-26岁），但多数患者在20岁之间发病，表现为肢带肌无力和萎缩，Gowers征阳性，腓肠肌肥大，跟腱挛缩，高CK血症，在疾病后期丧失运动能力。少数患者出现心肌病（扩张型为主），但较多患者出现呼吸肌受累。除了表现为经典的LGMD2D表型外，个别患者可以表现为无症状高CK血症或者假代谢性肌病。甚至有杂合子发病的报道，表现为肌痛、翼状肩胛、腓肠肌肥大等。LGMD2D的病理改变呈肌营养不良样改变，伴随成组的坏死再生肌纤维，免疫组化显示α-sarcoglycan表达缺失，可以伴随γ、β、δ-sarcoglycan和dystrophin的表达异常。对于特殊变异型（高CK血症或者杂合突变患者），α-sarcoglycan免疫组化可以正常，但是蛋白印迹显示α-sarcoglycan表达下降。

LGMD2E是由β-sarcoglycan基因突变导致的一组LGMD，LGMD2E的发病年龄多在青少年期，表现为肢带肌无力和萎缩，Gowers征阳性，腓肠肌或舌肌肥大，翼状肩胛，高CK血症，在疾病后期丧失运动能力（25岁左右）。部分患者出现心肌病，个别患者表现为单纯的扩张型心肌病。LGMD2E的病理改变呈肌营养不良样改变，伴随成组的坏死再生肌纤维，免疫组化显示β-sarcoglycan表达几乎完全缺失，可以伴随γ、β、δ-sarcoglycan和dystrophin的表达异常，但是β-sarcoglycan在Sarcoglycanopathy中特别容易继发性完全缺失。

LGMD2F是由δ-sarcoglycan基因突变导致的一组LGMD。LGMD2F相对其他类型的Sarcoglycanopathy相对少见，但是在巴西人群中LGMD2F却相对常见。LGMD2F的发病年龄多在2-9岁，表现为肢带肌无力和萎缩，Gowers征阳性，腓肠肌或肌痉挛，高CK血症，通常在16岁之间丧失运动能力，20岁之前死于各类并发症。个别患者临床表型相对良性，类似于Becker型肌营养不良。多数患者不出现心脏受累，但也有个别患者出现单纯的扩张型心肌病。LGMD2F的病理改变呈肌营养不良样改变，伴随成组的坏死再生肌纤维，免疫组化显示δ-sarcoglycan表达几乎完全缺失，可以伴随γ、β、δ-sarcoglycan和dystrophin的表达异常。

4、结束语

Sarcoglycanopathy是四种肌病的总称，因而算作一个相对常见的病，所以他的治疗相对于其他罕见类型的肌病而言，有很多的探索。目前已经有腺病毒介导的α-sarcoglycan表达质粒对LGMD2D的临床I/II期治疗，结果显示注射区域的肌纤维恢复了α-sarcoglycan蛋白的表达，且没有不良事件报道。腺病毒介导的γ-sarcoglycan质粒对LGMD2C的治疗也显示了初步疗效。另外，针对内质网蛋白降解系统的靶点蛋白的药物，如：Kifunensine或者E3泛素连接酶抑制剂对肌细胞膜上sarcoglycan的表达均有显著的调节表达作用。

Sarcoglycanopathy有其特征性的临床表型，即为常染色体隐性遗传重症儿童型肌营养不良症（SCARMD），说的通俗一些就是“类DMD或者类BMD”。肌肉病理上也和dystrophinopathy之间存在相互的重叠，而且不同的sarcoglycan蛋白亚型之间还存在原发和继发性缺失，特别是β-sarcoglycan易出现继发性完全缺失，这些无疑都增加了依靠临床和病理来确诊Sarcoglycanopathy的难度。所以在基因检测变得越来越可获得的今天，也许Sarcoglycanopathy的诊断会有质的飞跃，毕竟足够的病例数才是将来进行临床治疗研究的源泉。

参考文献

1. Kloepfer HW, Talley C. Autosomal recessive inheritance of Duchennetype muscular dystrophy. Ann Hum Genet. 1958;22:138-43.

2. Ben Othmane K, Ben Hamida M, Pericak-Vance MA, et al. Linkage of Tunisian autosomal recessive Duchenne-like muscular dystrophy to the pericentromeric region of chromosome 13q. Nat Genet. 1992;2:315-7.

3. Azibi K, Bachner L, Beckmann JS, et al. Severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy with the deficiency of the 50 kDa dystrophin-associated glycoprotein maps to chromosome 13q12. Hum Mol Genet. 1993;2:1423-8.

4. Noguchi S, McNally EM, Ben Othmane K, et al. Mutations in the dystrophin-associated protein gamma-sarcoglycan in chromosome 13 muscular dystrophy. Science. 1995;270:819-22.

5. Romero NB, Tomé FM, Leturcq F, et al. Genetic heterogeneity of severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy with adhalin (50 kDa dystrophin-associated glycoprotein) deficiency. C R Acad Sci III. 1994;317:70-6.

6. Roberds SL, Leturcq F, Allamand V, et al. Missense mutations in the adhalin gene linked to autosomal recessive muscular dystrophy. Cell. 1994;78:625-33.

7. Jackson CE, Strehler DA. Limb-girdle muscular dystrophy: clinical manifestations and detection of preclinical disease. Pediatrics. 1968;41:495-502.

8. Bönnemann CG, Modi R, Noguchi S, et al. Beta-sarcoglycan (A3b) mutations cause autosomal recessive muscular dystrophy with loss of the sarcoglycan complex. Nat Genet. 1995;11:266-73.

9. Nigro V, de Sá Moreira E, Piluso G, et al. Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy,LGMD2F, is caused by a mutation in the delta-sarcoglycan gene. Nat Genet. 1996;14:195-8.

10. Yu M, Zheng Y, Jin S, e al. Mutational spectrum of Chinese LGMD patients by targeted next-generation sequencing. PLoS One. 2017;12:e0175343.