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医学科普

胃癌复发、转移诊治难点与对策 (转载)

发表者:侯东生 人已读

我国是胃癌高发地区,每年新发胃癌病人40余万例,几乎占全球年新增病例数的一半。然而,我国平均早期胃癌诊断率仅为10%左右,绝大部分病人确诊时已属中晚期,与日本、韩国等相比,整体治疗水平仍有较大差距。为改善我国胃癌诊治水平,除应进一步提高早期胃癌的临床诊断水平外,有效地防治肿瘤的复发、转移同样具有极其重要的临床意义。
据大量文献统计分析,尽管对进展期胃癌病人施行了根治性切除术,仍有约60%的病人术后会复发、转移,其中约70%发生在术后2年内,约90%发生在术后5年内。按照复发、转移的部位,东、西方学者报告的资料有一定区别,相比之下,西方学者报告的局部复发率较高,平均约在40%以上,甚至接近80%,这与有限的术中淋巴结清扫不无一定关系;但在日、韩与我国的胃癌治疗中心,由于普遍将胃癌D2根治术作为标准术式加以普及,故仅约20%的病人以手术野淋巴结、残胃吻合口等局部复发为主,约30%的病人以经血行转移、复发为主,多见于肝脏、肺脏或骨髓等处;而最常见的肿瘤复发、转移部位则是以腹膜为主,约占50%以上。进展期胃癌一旦术后发生复发、转移,则治疗上颇为棘手,实际疗效难以提高。因而,笔者认为做好以下4项工作非常重要。
1.充分了解肿瘤复发、转移的病理生物学特征
迄今为止,对胃癌复发、转移的病理生物学特征尚未明确,鉴于胃癌是一类分子水平上高度异质性的肿瘤,单纯从细胞或组织病理学判断病人的预后难以从根本上解决问题。笔者曾通过对525例胃癌TNM病理分期与预后的分析,发现某些早期胃癌行根治性手术后很快复发,而另有一部分晚期胃癌病人仍可获得较长生存期;即使在同一分期的病人中,其个体间肿瘤相关基因表达也有很大差异,并在很大程度上影响着病人的预后。因此,针对临床上能精准判断病人的复发、转移,建立高通量的基因筛选与分析平台,开展胃癌分子病理分型有着重要的临床意义。根据新近国际癌症基因组图谱研究网络对295例胃癌研究的最新成果,可以将胃癌的分子分型列为4类亚型,分别是:
(1)EB病毒感染型。主要表现为周期性PIK3CA突变、DNA高度甲基化、JAK2、CD274与PDCD1LG2等基因的扩增。
(2)微卫星不稳定型。主要表达为可编码癌基因信号传导蛋白高突变类基因。
(3)基因稳定型。组织学多呈肿瘤细胞弥漫性生长,主要表现为RHOA基因突变或RHO家族GTP酶激活蛋白的融合。
(4)染色体不稳定型。主要表现为显著的染色体异倍体、局灶性酪氨酸激酶受体扩增等。胃癌的分子分型与病人的复发、转移密切相关,并且不完全受到TNM分期的影响,对精准判断病人的预后也起到了决定性作用,应用于临床将有助于了解胃癌复发、转移的生物学行为,从而为临床治疗提供合理的路线图。
在临床开展分子病理分型转化研究过程中,胃癌TNM临床病理分期与Borrmann分型、Lauren分型及Ming分型等对评估病人复发、转移的风险或判断预后仍然具有重要的临床价值。特别是不断完善的日本《胃癌处理规约》与国际抗癌联盟(UICC)胃癌TNM临床病理分期法已采用了共同的T、N、M定义与分期标准,使得临床上制订以手术为主的综合治疗方案、判断复发、转移风险与评估病人预后有了统一的参照依据,应该在临床上进一步普及与应用。
2.应更加重视对肿瘤复发、转移的预防性治疗
胃癌一旦发生复发、转移,治疗上则十分棘手,且疗效不尽满意,故应该重视预防性治疗。目前,临床上较成功的经验是对Ⅲ或Ⅳ期病人采取积极的围手术期综合治疗,可达到降低术后复发、转移发生率。以进展期胃癌术后最常见的腹膜复发为例,对于经术前分期为Ⅲb或Ⅳ期的胃癌病人或术前经腹腔镜探查证实腹腔内游离癌细胞(FCC)阳性者,应针对原发肿瘤、转移淋巴结与腹腔内转移灶进行积极的术前综合治疗。
近年来多采取联合腹腔内与全身性给药的新辅助化疗方案(NIPS)。Yonemura等对96例晚期胃癌病人,采用三药联合NIPS方案,以S-1连续口服(60 mg/m2) 21天;泰素帝30 mg/m2、顺铂 30 mg/m2分别在第1、8、15天经腹腔内给药,21天为1疗程。结果显示NIPS治疗前,腹腔内FCC阳性者68例(70.8%),治疗后为21例(22.9%);NIPS治疗后对82例病人行肿瘤细胞减灭术(CRS),其中肉眼未见肿瘤残留(CC-0)为58例(70.8%);中位生存期(MST)为14.4个月,术后1、3、5年存活率分别为61%、16%与16%,较对照组疗效有明显改善。
笔者曾报告一组118例进展期胃癌的前瞻性研究,其中52例行术中腹腔热灌注化疗(HIPEC),术后腹膜肿瘤复发率为19%,较66例单纯手术组病人的45%腹膜复发率明显为低;术后两组的2、4、6年存活率分别为[(70.8% vs.52.0%)、(60.6% vs.42.5%)、(56.3% vs.30.8%)(P<0.05)。此外,术毕前应用腹腔内灌洗疗法(EIPL),用大量生理盐水反复灌洗腹腔,旨在去除腹腔内的FCC,也可降低术后腹膜复发的风险。Kuramoto等报道的88例行根治性胃癌手术病人中,单纯手术组29例,辅以腹腔内化疗(IPC)组29例、辅以EIPL+腹腔化疗(IPC)组30例,各组术后腹膜复发率依次为89.7%、9.3%和40.0%;各组总的术后复发率依次为100%、6.6%和56.7%,且差异均有统计学意义(P<0.0001)。综上所述,针对进展期胃癌开展围手术期预防性治疗,可以有效地降低术后复发、转移率。
3 强调首次手术的规范性与根治性
对于进展期胃癌,能否保证胃的足够切除范围以及淋巴结的规范化清扫关系到术后残胃、吻合口与淋巴结的复发、转移。来自欧美等国的报告,若常规施行D1胃癌手术,由此导致的残胃与手术野淋巴结复发率高达72%;而施行D2胃癌根治术后则降低至27%(P<0.05%)。据来自荷兰的一项多中心研究报告,对380例施行D1胃癌手术与331例标准D2胃癌根治术病人长达15年随访结果,发现D1术组的腹腔内与手术野局部复发率为19%~22%,D2术组为12%~13%;与肿瘤相关病死率分别为48%与7%;术后5年存活率分别为21%与29%;说明淋巴结清扫程度与肿瘤复发及预后密切相关,因而认为对可以切除的胃癌,应该推荐行D2胃癌根治术。
尽管在我国已将标准的D2胃癌根治术作为进展期胃癌的标准术式加以推广普及,但在广大基层单位仍然存在手术质量控制的问题,特别是普及腹腔镜胃癌根治术的同时,如何掌握合理的指征,如何在学习过程中坚持手术根治原则都是临床面临的严峻问题。因而,在任何时候,都必须强调首次手术规范性与根治性原则,即:(1)肿瘤无远处转移。(2)确保切缘无肿瘤残留。(3)足够范围的淋巴结清扫。(4)手术标本必须整块切除。
4.对复发、转移病人坚持积极的综合治疗
尽管对于已发生复发、转移的胃癌病人尚缺乏理想的治疗措施,但近年来由于新型分子靶向药物的问世,放化疗方案的优化,手术技术的改进,特别是采用多学科诊疗模式,不乏有治疗复发、转移胃癌病人成功经验的报告。胃癌肝转移(GCLM)是血行转移最常见类型。GCLM 的生物学行为有别于结直肠癌肝转移,即前者多伴有肝外其他转移灶,特别是腹膜转移,而后者较少涉及肝外的转移。因此,处理GCLM首先应将其视为全身性疾病来对待,而非单纯切除肝内转移灶。据文献统计分析,在209例GCLM病人中,即使切除肝内转移灶,肝内再次复发率仍可高达79%。影响GCLM手术疗效的因素很多,除肝外转移灶外,主要包括肝内转移灶的数目、单叶内转移灶的分布、转移灶大小、有否包膜形成等,其中肝内单个转移灶手术后的疗效最佳,或者转移灶≤3个者,术后5年存活率仍可达到37%。
对于胃癌的腹膜复发、转移,若采取积极的综合治疗,同样可以取得较为满意的疗效。Kitayama等对64例术前经腹腔镜探查证实为腹膜转移伴腹水的胃癌病人予以口服S-1、静脉与腹腔内给予紫杉醇(PTX)的NIPS方案,平均治疗5个疗程,有34例经NIPS治疗后因无其他远处转移,复查腹腔内FCC转阴,且原来腹膜转移灶缩小或得到有效控制而分别行D1或D2胃癌根治术,其中22例(65%)获得R0切除,该组中位生存时间(MST)为26.4个月,1年存活率达到82.0%,另30例未行手术者MST与1年存活率分别为12.1个月与26.0%,该研究结果提示应用S-1与紫杉醇联合的NIPS方案,并给予积极的手术治疗仍然能够有效地延长腹膜转移伴癌性腹水等晚期胃癌病人的生存期。此外,对于残胃或局部吻合口复发的癌灶,积极施行手术并辅以其他综合治疗,仍能使病人获得较高的存活率。
为有效地预防与治疗胃癌术后的复发、转移,结合我国的具体情况,应进一步加强重视以下几方面的工作:
(1)应用转化医学研究成果,通过临床分子病理分型,明确胃癌术后复发、转移的分子机制。
(2)充分重视对进展期胃癌围手术期的处理,特别应规范地进行术前治疗,以达到术前肿瘤降期并控制微小转移灶的目的。
(3)高度重视术后随访工作,将早期发现肿瘤复发、转移作为随访的主要内容,力争早期诊断复发、转移,早期干预治疗。
(4)对于肿瘤复发、转移的病人,采用多学科综合治疗(MDT)模式,尽可能给病人积极的治疗,包括各种姑息疗法或最佳支持疗法等。只要临床医生高度重视,积极采取措施,一定会逐步提高对胃癌复发、转移病人治疗的效果,从而进一步提高胃癌病人的整体疗效。

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发表于:2018-11-09 20:36

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