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活血化瘀疗法治疗小儿病毒性心肌炎瘀阻心脉证临床随机对照试验

发表者:胡思源 人已读

 

胡思源11  贺爱燕1  刘虹1  胡淑萍1  杜洪哲1  徐强2

 

(1.天津中医药大学第一附属医院,天津300193    2.天津中医药大学,天津300193)天津中医药大学第一附属医院儿科胡思源

 

  要:目的 评价活血化瘀疗法治疗小儿病毒性心肌炎的有效性和安全性。方法 临床试验采用区组随机、平行对照、非劣效检验的方法进行。阳性对照选用黄芪注射液+西医基础治疗。结果:试验组临床痊愈率(17.39%)、总有效率(86.96%)均高于对照组(6.00%、78.00%),两组比较,差异有统计学意义;非劣效检验结果,试验组疾病疗效不劣于对照组。两组证候疗效、早搏疗效比较,差异均无统计学意义,PP分析、ITT分析结论一致。两组中医症状体征治疗前后自身比较,差异均有统计学意义,治疗后症状明显改善。两组治疗后心律不齐计分比较,差异有统计学意义,试验组小于对照组,提示治疗后试验组对心律不齐可能具有一定的治疗优势。心电图及分项异常改善情况、心肌酶学及分项异常改善情况、心肌肌钙蛋白变化情况、彩超心脏扩大改善情况的组间比较,差异均无显著性意义。研究过程中,两组均无不良事件发生。结论 活血化瘀疗法是小儿病毒性心肌炎瘀阻心脉证的有效治法,其疾病疗效不劣于临床常用、公认有效的黄芪注射液+西医基础治疗方案,甚至有优效的趋势。试验中未发现不良反应。

关键词:小儿病毒性心肌炎;活血化瘀法;随机对照试验

Clinical randomized controlled trial on blood-activating and stasis-resolving therapy in treating blood stasis in heart vessels syndrome of children′s viral myocarditis

He ai yan1; Hu Siyuan1 ;Liu hong1 ;Hu shuping1 ;Du hongzhe1 ; Xu Qiang2

(1.Department of Pediatrics,The First Hospital Affiliated Tianjin University of TCM,Tianjin 300193,China;

2.Tianjin University of TCM,Tianjin 300193,China)

Abstract: Objective:To evaluate the efficacy and safety on blood-activating and stasis-resolving therapy in treating children′s viral myocarditis(VMC). Methods:A randomized blocks placebo control and non-inferiority trail was applied in clinical study.Astragalus membranaceus Injection(AMI)with routine treatment (RT) was chosen as the positive contrast. Results:The results of clinical study showed that the cure rate and the total effective rate of two groups were 17.39%  6% and 86.96%  78% respectively, even though the treatment group had a better curative effect ,the disappearance of them were no significantly different. By non-inferior test, the result suggest that the treatment group was non-inferior to the control group in clinical curative effect. there was also no significant difference in curative effect of the symptom and the premature beat between the two groups. ITT and PP analysis revealed the same results. In mend of single symptoms and signs, abnormal tongue and pulse’s display, There were quite difference between pretreatment and post-treatment in intra-group comparison. Integral calculus of arrhythmia showed significant difference compared with two groups , which were lower than the control group, and suggested that the treatment group has some advantage in improving arrhythmia. The disappearance of the improving condition of EKG UCG cTnI and myocardial enzyme were no statistical meaning comparing with groups. During the clinical trail, no abnormal changes with relation to experiment drug were found in the two groups. Conclusion:These results suggest that blood-activating and stasis-resolving therapy not only has fine clinical effect on blood stasis syndrome of children′s VMC, but also has better safety. In aspects of disease effect, it has been non-inferior to AMI + RT, even shows a tendency to be superior to them, pharmacodynamic study has provided the authentic experimental basis for application of guishao granules in clinic.

Key words:Children’sVMC;Blood-activating and Stasis-resolving;Randomized Controlled Trial 

病毒性心肌炎(Viral myocarditis,VMC)是指由于感染病毒所导致的心肌局限性或弥漫性的急性、亚急性或慢性炎症病变,儿童和青少年发病率高,是本病的主要患病人群。迄今,西医多采用包括营养心肌、抗脂质过氧化、抗感染、调节免疫、抗心律失常等一般疗法,并常加用中药黄芪注射液[1]。鉴于本病常出现中医血瘀证候,加之瘀阻心脉是病毒性心肌炎重要的病理环节的认识,我院小儿心肌炎专科一直倡导以活血化瘀疗法为主治疗本病。为确切评价该疗法的有效性和安全性,我们于2005~2007年间进行临床随机对照试验,现报告研究结果。

1 资料与方法

1.1试验设计

本项试验采用平行组设计、区组随机、阳性疗法对照、非劣效检验的方法。所选病证为小儿病毒性心肌炎瘀阻心脉证,按1:1比例分为试验组和对照组。两组分别应用活血化瘀疗法和西医基础治疗+黄芪疗法,疗程为28天。试验组和对照组受试者均为50例,共100例,全部来源于天津中医药大学第一附属医院儿科。病例来源包括住院病例和门诊病例。

1.2 诊断标准

西医诊断标准采用1999年9月全国小儿心肌炎、心肌病学术会议标准[2]。中医瘀阻心脉证诊断参考中国中西医结合学会儿科专业委员会第二届学术会议修订的小儿血瘀证诊断标准[3],结合小儿病毒性心肌炎具体情况拟定。心脉瘀阻证:心前区疼痛或不适,胸闷憋气,心悸怔忡,头晕,乏力,心脏扩大,面唇色晦,舌质隐青,脉沉涩或结、代、促。具备以上表现至少3项,参考舌脉,即可确立辨证。

1.3 中医证候分级量化标准

主症心前区疼痛或不适,胸闷憋气,心悸怔忡,头晕,乏力分无、轻、中、重四级,分赋0、1、2、3分;体征心脏扩大、心音低钝、心脏病理杂音、心律不齐和异常舌脉分无、有两级,分赋0、2分和0、1分。

1.4 纳入病例标准

①符合病毒性心肌炎(急性期轻型、中型,迁延期)西医诊断标准;②符合中医心血瘀阻证辨证标准;③年龄在3~18岁的儿童及青少年; ④家长或法定监护人签署了知情同意书。

1.5 排除病例标准

①病毒性心肌炎的急性期重型、慢性期患者;②明确诊断为β受体功能亢进、甲状腺功能亢进、原发性心内膜弹力纤维增生症、先天性房室传导阻滞、心脏自主神经功能异常、风湿性心肌炎、中毒性心肌炎、先天性心脏病、原发性心肌病、结缔组织病以及代谢性疾病等影响心肌疾病的患者;③合并脑、肺、肝、肾及造血等系统严重原发性疾病;④不能用所试验病证病情解释的血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)和谷丙转氨酶(ALT)增高,尿蛋白+以上和尿红细胞+以上者;⑤过敏性体质(对两类以上物质过敏者),对已知试验用药物过敏者;⑥根据医生判断,容易造成失访者。

1.6 脱落病例标准

①出现过敏反应或严重不良事件,根据医生判断应停止试验者;②试验过程中,患者继发感染,或发生其他疾病,影响疗效和安全性判断者;③受试者依从性差(试验用药依从性<80%),或自动中途换药或加用本方案禁止使用的中西药物者;④各种原因的中途破盲病例;⑤无论何种原因,患者不愿意或不可能继续进行临床试验,向主管医生提出退出试验要求而中止试验者;⑥受试者虽未明确提出退出试验,但不再接受用药及检测而失访者。

1.7 剔除病例标准

①随机化后,发现严重违反纳入标准或排除病例标准者;②随机化后未曾用药者;③脱落失访、无疗后任何访视记录者;④其他。

1.8 用药方法

试验组①归芍颗粒(7g/袋):3~7岁,每次1袋;7+~10岁,每次1.5袋;10+~14岁,每次2袋。一日2次,饭后冲服。用28天。②复方丹参注射液:5~10ml,静脉滴注,每日一次,14次为一疗程,用1~2个疗程。③中药饮片辨证论治。每日1剂,水煎温服。对照组①能量合剂加大剂量维生素C:静脉滴注,每日1次,14次为一疗程,用2个疗程。②黄芪注射液:5~10ml,静脉滴注,每日一次,14次为一疗程,用1~2个疗程。③辅酶Q10:每次10mg,每日3次,口服。基础治疗①休息:有心脏扩大者,卧床休息;无心脏扩大者,避免剧烈活动或过劳。②有细菌、病毒感染兼症者,加用相应西药对症处理。疗程28天。

1.9 观测指标及时点

①人口学资料包括性别、年龄、身高、体重等。②柯萨奇B组病毒抗体检测(只在基线点检查)。③疗效性指标,分为疾病疗效、证候疗效、早搏疗效(24小时动态心电图)、中医证候单项评分、心脏体征、心电图、超声心动图、心肌酶CKMB、心肌肌钙蛋白。④安全性指标,包括可能出现的不良反应症状,用药后随时观察;一般体检项目如体温、安静时心率、呼吸、血压等;血常规、尿常规、便常规和肝功能(ALT)、肾功能(BUN、Cr)。疗前正常疗后异常者,应及时、定期复查至完全复常。⑤观察时点:开始用药后,于满2周(14±2天)复诊一次,全面复查症状体征,观察、记录不良事件发生情况。用药满4周(28天±4天)后,除观察、记录上述指标外,复查实验室检查指标,作临床疗效评价及安全性评估,计算试验用药的依从性,并对脱落病例的原因进行分析。

1.10 不良事件观察 

不良反应判断按肯定有关、可能有关、无法判定、可能无关、肯定无关五级,前3项视为药物的不良反应。

1.11 疗效判定 

疾病疗效评定标准:参照《中药新药临床研究指导原则》自拟[4]。①临床治愈:临床症状、体征基本消失,症状计分和减少90%以上,心脏电生理指标、超声心动图心脏腔室扩大指标及CK-MB和/或心肌肌钙蛋白指标恢复正常范围。随访3~6个月无反复。②显效:临床症状、体征大部分消失,症状计分和减少≥60~90%,心脏电生理指标、超声心动图心脏腔室扩大指标及CK-MB或心肌肌钙蛋白指标2项或以上恢复正常或有明显改善。③有效:临床症状、体征部分消失或有改善,症状计分和减少≥30~60%,心脏电生理指标、形态学指标及CK-MB或心肌肌钙蛋白指标至少1项恢复正常或有明显改善。④无效:不符合以上标准者。注:明显改善,心电图ST-T改变明显好转或涉及导联数减少;24小时动态心电图所示早搏数减少50%以上;房室传导阻滞Ⅱ度转Ⅰ度,或Ⅰ度PR间期明显缩短;其他的心电图异常改变明显好转;超声心动图所示扩大的心脏腔室内径减小或扩大的腔室数减少;CK-MB升高值下降50%以上。

中医证候疗效评定标准 ①临床痊愈:证候计分和减少90%以上。②显效:证候计分和减少60~90%(包括60%)。③有效:证候计分和减少30%~60%。④无效:证候计分和减少30%以下。

注:减少率=[(疗前总积分和-疗后总积分和)/疗前总积分和]×100%。

早搏疗效评定标准①显效:24小时动态心电图早搏次数减少90%以上。②有效:24小时动态心电图早搏次数减少50%~90%。③无效:不符合以上标准。

1.12 统计分析方法

对定量数据,以均数、标准差、例数、最小值和最大值做描述性统计分析。两组组间或组内治疗前后对比分析,先对变量分布进行正态检验。服从正态分布时,用t检验或自身t检验,方差不齐者,用t检验;非正态分布,用非参数统计方法。对定性数据,以频数表、百分率或构成比做描述性统计分析。两组组间或组内治疗前后对比分析,用χ2检验、Fisher精确概率法、Wilcoxon秩和检验或Wilcoxon符号秩和检验。假设检验统一使用双侧检验,取α=0.05。除疾病疗效加用非劣效检验(α=0.05,β=0.2,δ=0.15)。

2 结果

2.1 病例入选情况

按试验计划共收集病例100例,结果剔除1例、脱落3例,均为试验组病例,100例(50/50)进入ITT分析总体,96例(46/50)进入PP分析总体,100例(50/50)进入SS分析总体。

2.2 可比性分析

除心肌肌钙蛋白外,两组病例的基线情况(包括人口学资料、疾病情况、功能检查及实验室检查)比较,组间差异均无显著性意义,具有可比性。

2.3 疗效分析

2.3.1 两组疾病疗效比较(PP)

试验组46例,临床痊愈8例,显效24例,有效8例,总有效率86.96%,对照组50例,临床痊愈3例,显效24例,有效12例,总有效率78%。两组比较,经Wilcoxon秩和检验,Z=-1.9506,P=0.0511,差异无统计学意义;两组总有效率的非劣效检验,u=3.074,P<0.05,差异有统计学意义,即试验组疗效不劣于对照组。PP分析、ITT分析的结论一致。

2.3.2 两组早搏疗效比较(PP)

试验组7例,显效5例,有效2例,无效0例,总有效率100%,对照组14例,显效6例,有效2例,无效6例,总有效率57.15%。两组比较,经Wilcoxon秩和检验,Z=-1.9506,P=0.0511,差异无统计学意义,PP分析、ITT分析结论一致。

2.3.3 两组中医证候疗效比较(PP)

证候疗效比较,试验组46例,临床痊愈11例,显效23例,有效8例,总有效率91.3%,对照组50例,临床痊愈5例,显效29例,有效12例,总有效率92%。两组比较,经Wilcoxon秩和检验,Z=-1.3025,P=0.1927,差异无统计学意义。

2.3.4 两组症状体征、舌脉变化情况比较(PP)

两组症状体征组内治疗前后比较,差异均有重要统计学意义,除两组治疗28天的心律不齐计分比较,差异有显著性意义(X2=4.6079 ,P=0.0318),且试验组小于对照组,其他症状体征与舌脉疗后组间比较,差异无统计学意义,PP与ITT分析结论一致。提示治疗后试验组对心律不齐可能具有一定的治疗优势。见表1、表2。 

1 两组症状治疗前后计分差值变化情况比较(PP

-----------------------------------------------------------------------------------------------

主症                 试验组                            对照组                统计量z     P值

       N   3   2   1   0  -1  -2  -3    N   3   2   1   0  -1  -2  -3

-----------------------------------------------------------------------------------------------  

心悸怔忡 46   1  12  10  22   0   1   0    50  1  13  15  21   0   0   0     -0.5802    0.5618

心前疼痛 46   2  12  23  13   0   0   0    50  2  12  23  13   0   0   0      0.866     0.3865 

胸闷憋气 46   1  12  23   9   1   0   0    50  1  14  29   5   1   0   0     -0.75      0.4533

神疲乏力 46   0  12  22  12   0   0   0    50  1  13  23  12   0   1   0     -0.1302    0.8964

头晕     46   1   7  26  12   0   0   0    50  0   8  30  12   0   0   0     -0.029     0.9768

舌象     46          12  34   0            50         14  36   0             -0.2048    0.8377

脉象     46          25  21   0            50         22  28   0              1.0037    0.3155

注:3、2、1、0、-1、-2、-3或1、0、-1,指治疗前后的计分差值。采用Wilcoxon秩和检验。

2 两组体征及舌脉治疗前后计分差值变化情况比较(PP

--------------------------------------------------------------------------------------

体征               试验组                 对照组                统计量        P值

        N     2    0    -2       N     2    0    -2  

--------------------------------------------------------------------------------------

心脏扩大   46     0    46    0       50    1    49    0         -0.9383      0.3481

心律不齐   46     8    38    0       50    8    42    0          0.1761      0.8602      

心音低钝   46     1    45    0       50    0    50    0          1.0217      0.3069

病理杂音   46     0    46    0       50    0    50    0          0            1

---------------------------------------------------------------------------------------

注: 2、0、-2,指治疗前后的计分差值。采用Wilcoxon符号秩和检验。

2.3.5两组疗后心电图和心肌酶情况比较(PP)

心电图及分项异常改善情况、心肌酶学改善情况组间比较,差异均无显著性意义。PP分析、ITT分析结论一致。见表3。

3 两组心电图改善情况比较(PP

-----------------------------------------------------------------------------------------

心电图及分项            试验组                   对照组               统计量      P值

           N  消失   好转   无变化   N   消失   好转   无变化

------------------------------------------------------------------------------------------

总体疗效     46   35     4      7       50   31     6     13         -1.4975     0.1343

窦性心律失常12   10     0      2       12    8     0      3          0.9559     0.3391

早搏          7    5     2      0       14    5     3      6         -1.8534     0.0638

传导阻滞      8    4     1      3        9    5     1      3          0.1605     0.8725

ST-T改变     31   26     1      4       28   22     2     4           0.4593     0.646

心脏扩大     10    4     3      3       18    7     5      6         -0.102      0.9188

-------------------------------------------------------------------------------------------

采用Wilcoxon秩和检验。

3 两组心肌酶改善情况比较(PP

-------------------------------------------------------------------------------------------

心肌酶      N   正常  明显好转  无变化   N   正常  明显好转 无变化    统计量z      P值

-------------------------------------------------------------------------------------------

总体疗效    34   29      1      4       34   29     1      4           0          1

-------------------------------------------------------------------------------------------

采用Wilcoxon秩和检验。

2.3.6依从性分析

采用药物计数法[5]加寻问法评价试验用药依从性。 两组用药依从性比较,差异均无显著性意义(Z=1.738,P=0.0822);本次临床研究过程中,两组均未有违规合并用药。

2.4 安全性分析

本次临床研究过程中,两组均无不良事件发生。两组安全性指标的异转率、计量指标的均值比较,差异均无显著性意义;各具体实验室检查指标均未发现有临床意义的异常改变。两组生命体征变化情况,仅舒张压治疗前后自身比较,差异有统计学意义。其余组内自身比较、组间比较,差异均无显著性意义。

3 讨论

血瘀在病毒性心肌炎的病机转化过程中起着至关重要的作用。无论是发病之初的热毒壅滞,还是中后期的心之气血阴阳受损,以及痰浊阻滞,均可以影响心主血脉功能,形成病理产物血瘀;反过来,血瘀还可妨碍热毒的从速散解,痰浊的气化,以及气血阴阳的顺利运行与恢复,形成恶性循环,致使病程缠绵不愈。因此认为,瘀阻心脉可以贯穿于病毒性心肌炎整个病程的始终。

近年来,国内外学者对活血化瘀中药进行了大量的、卓有成效的研究,结果证实,活血化瘀中药具有改善血液循环和微循环、恢复心功能、抗细菌、抗病毒、抑制炎症反应、促进组织修复、调节物质与能量代谢、改善机体免疫功能等多种作用[6],适用于包括病毒性心肌炎在内的多系统疾病。

活血化瘀疗法是我院小儿心肌炎专科治疗小儿病毒性心肌炎的主要方法。该疗法以归芍颗粒(由当归、三七、降香、赤芍等6味中药组成)为基础,同时静脉滴注活血化瘀中药注射剂、兼挟其他证候者辨证治疗,功擅活血化瘀、养血通脉,属于标本同治,以治标为主之剂,切中小儿病毒性心肌炎血瘀证有关瘀阻心脉,血液运行不畅,心血亏虚,心失所养的基本病因病机,既遵循中医基础理论,又与现代药理相吻合,临床工作基础踏实,推广应用前景广阔。 

活血化瘀疗法是小儿病毒性心肌炎血瘀证的有效治法,其疾病疗效不劣于临床常用、公认有效的黄芪注射液+西医基础治疗方案,甚至有优效的趋势。试验中未发现不良反应。

参考文献

1 胡思源.病毒性心肌炎的中西医诊断与治疗[M].第一版.北京:中国医药科技出版社,1998:1.

2 吴铁吉.病毒性心肌炎诊断标准修订草案[J].中华儿科杂志,2000,38(2):75

3 李贵.小儿肺虚证、脾虚证、血瘀证及肾虚证诊断标准[J].中国中西医结合杂志,2007, 27(6):568

4 中华人民共和国卫生部制定发布.中药新药临床研究指导原则(第一辑).1993:49-50.

5 赖世隆.中药临床试验[M].第1版.广州:广东人民出版社,2001:73.

6 陈可冀.血瘀证与活血化瘀研究[M].第一版.上海:上海科技出版社,1990:429-488.

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发表于:2012-10-22 23:44

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