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医学科普

原发性肝细胞癌介入治疗的现状与进展

发表者:胡永立 人已读

0引言

原发性肝细胞癌hepatocellular carcinomaHCC)是消化系常见恶性肿瘤,具有发病率高、复发率高、预后差的特点,5年生存率极低.HCC早期不论通过肝切除术、肝移植术或介入治疗等,5年生存率均可达到50%左右,但临床中多数患者确诊时已达晚期,且多伴有乙肝、肝硬化,具有外科手术指证者不足25%,目前,采用以介入为主的非手术综合治疗HCC取得很大进展,其疗效已为临床所公认,现就HCC介入治疗的现状和进展作一综述。邯郸市中心医院介入科胡永立

血管内介入治疗

1.1 经导管肝动脉化疗栓塞术 经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolizationTACE)是目前中晚期HCC治疗的主要方法,原理是通过栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤缺血坏死、缩小,有助于二期切除:同时抗肿瘤药物可在肿瘤局部缓慢释放发挥化疗作用,但起主要作用的是栓塞,此外,对于小肝癌的疗效亦肯定,可与外科切除相媲美,主要适应证:外科无法根治性切除且肝功能尚好,无门脉主干癌栓;肿瘤体积不超过全肝70%;拟二期切除者;外科术后预防性治疗等,无严重肝肾功能障碍者一般均可耐受,TACE不足之处为肿瘤易复发、转移,常需多次治疗,即使完全彻底的栓塞亦不能保证肿瘤完全灭活,残瘤细胞在特定机制调控下可逐渐适应乏氧微环境,血管内皮生长因子高表达,致侵袭转移能力提高,所以控制肿瘤复发与转移是目前HCC研究的焦点。

近年超微导管技术应用实现了肝段或亚肝段栓塞,进一步提高了疗效,日本学者分析了8510例无法手术切除的HCC患者接受TACE治疗,中位生存期为34mo1357年的生存率分别为82%47%26%16%Varela等报道经TACE治疗的患者,12年的生存率分别是92.5%88.9%,即使伴门脉癌栓者经TACE治疗也可使平均生存时间延长至9.5mo1年生存率达25%

1.2 热化疗栓塞 介入术中经导管以温热化疗药、碘化油乳剂进行化疗栓塞,称热化疗栓塞,其原理是基于细胞的热敏感差异,正常细胞加热到45℃以上开始死亡,而肿瘤细胞一般只耐受40℃-43℃的温度,温热使细胞膜通透性增强,促进化疗药进入细胞内并在细胞内移行,同时提高癌组织中活性氧含量,杀伤各期癌细胞:亦能快速增加血液中T淋巴细胞及NK细胞的数量,对控制肿瘤转移起积极作用,影响其疗效的因素主要有热化疗时间、温度、灌注液总量及流速、热疗的连续性等,实验证明,科学的灌注液温度为(47.55±0.44)℃,并维持灌注10min,以达到最大杀伤作用;短期有效率和1年生存率分别达到79.2%50.0%.适应证选择:直径<3cm原发与转移性单发肿瘤或病灶个数<3个:直径在3-8cm,病灶数目3个以下者,有大量腹水,重度黄疸和肝功能衰竭者、严重凝血功能障碍者为禁忌,另有学者对门脉栓塞(portal vein embolismPVE)及肝动脉-门脉联合栓塞术进行了研究,相关研究证实,PVE已广泛用于肝切除术前,疗效肯定;但由于部分HCC病变广泛,即使PVE后残肝仍不能充分代偿功能需要,此时TACE为配合治疗首选方法。

非血管介入治疗

主要指经皮穿刺局部消融治疗,即消融针经经皮肝穿刺途径至肿瘤靶区,利用化学和(或)物理方法对瘤床进行毁损,主要包括以下内容。

2.1 化学消融术

2.1.1 经皮瘤内无水乙醇注射: 属化学消融,治疗机制为无水乙醇的蛋白凝固作用和继发微血管栓塞,因瘤灶内阻力低于周围肝组织,无水乙醇可在瘤灶内良好扩散,发挥治疗作用,具有费用低廉、安全、并发症少等优点,可实施于肝区任何部位,对瘤径<2cm的肿瘤有效率可达90%-100%,等同根治性切除,对于瘤径<3cm以及肿瘤数目≤3的患者,经皮瘤内无水乙醇注射(percutaneous ethanol injectionPEI)后5年生存率可达64.7%,但缺点是对于较大肿瘤往往难以达到彻底灭活,需多次注射;乙醇流向不易控制,易损害门脉、胆管等结构,肿瘤大小、有无分隔、剂量及穿刺准确性等都是影响疗效的因素,新型消融针的问世提高了PEI疗效,其由18G注射针杆和3支可伸缩子针组成,每支子针上有4个注射孔,穿刺进入肿瘤后从母针先端展开伞状子针,乙醇从12个注射孔同时喷射,使弥散范围扩展到直径为5cm的肿瘤,但仍需反复治疗。

无论注射无水乙醇抑或醋酸均可造成组织即刻坏死,从而在注射针周围形成一蛋白坏死膜,限制了药物弥散而难以均匀分布于瘤内,冰醋酸虽弥散性好,但可穿透包膜引起周围组织的损伤,应慎用。法国一项单中心试验表明,荧光CT引导下经皮注射醋酸治疗小肝癌近期疗效较好,风险小,并可用于有腹水及严重凝血功能障碍者,但因HCC的高复发率和病灶多点起源的特点,限制了该技术的临床应用。目前醋酸消融在国内已淘汰,国外也仅日本少数国家应用.PEITACE比较,各具特点:TACE很难一次性灭活肿瘤,复发率、转移率较高,反复TACE亦可加重肝功损害,而PEI对正常肝功能无损害,对碘油缺失区治疗有效,但因无水乙醇在肿瘤内弥散程度有限,不适宜大肝癌的治疗,TACEPEI联合应用,可取长补短,较单一治疗生存率均有显著性提高。

2.2 物理消融

2.2.1 经皮射频消融治疗: 为肿瘤微创热疗新技术,经皮射频消融治疗(radiofrequency ablationRFA)治疗HCC疗效已得到临床肯定,射频电流经电极针使靶组织产生正负离子,其在射频电场中高速振动、升温,使局部组织发生变性、坏死,研究表明,RFA可以抑制肿瘤的血管生成,减少肿瘤血供,限制肿瘤生长,故在肿瘤血管生成阶段来阻断肿瘤进展是RFA的治疗机制之一,此外,RFA通过诱导高温凝固坏死区周边细胞凋亡可扩大消融范围,为RFA另一重要治疗机制。

如何使一次治疗能够尽可能多的使肿瘤坏死、扩大消融范围等一直是研究的核心问题,近年RFA取得的主要进展是:多叉电极针及集束电极针、带冷却装置电极针的临床应用,减少了组织碳化,提高了疗效,张耀军等报道RFA治疗803例肝脏恶性肿瘤(其中HCC672例、肝转移瘤131例),完全消融率达92.5%,术后12345年累积生存率分别为95.1%85.6%75.7%60.7%47.5%.鉴于RFAPEI的适应证类似,Seror等比较了二者疗效,其2年总生存率分别为91.2%70.8%,有显著性差异,提示RFA疗效优于PEI,与Doros报道一致,对单发、直径≤5cm或肿瘤数目1-3个且直径≤3cm的小肝癌RFA总体疗效优于PEI,小肝癌、不能手术或术后复发的肝癌及肝转移癌均为RFA治疗指征,对小肝癌的疗效可等同外科手术,3年生存率明显高于3-5cm大小的肿瘤(61.46% vs 38.71%);当瘤径>5cm时,3年生存率仅为27.62%Shibata等亦通过对照研究发现TACE联合RFA治疗小肝癌较单一RFA疗效无差异,认为无需联合治疗。

对于邻近胃肠道或位于膈顶、有巨大血管包绕等特殊部位的HCC病灶,RFA技术操作风险较大,此时PEI可作为候选治疗方法;其联合TACERFA治疗HCC,疗效较满意。虽有报道RFA可引起0.5%-2.8%针道种植发生率,但针道消融可基本避免该并发症,对严重肝功能障碍、大量腹水、凝血功能障碍者、弥漫性肝癌、妊娠及安装心脏起搏器的患者,应视为RFA禁忌,作为治疗HCC的新技术,RFA尚缺乏大样本、前瞻性对照研究及长期的随访研究,如何提高RFA疗效一直是临床面临的主要问题,目前已公认将多种微创治疗手段相结合、序贯联合应用以及联合生物治疗的综合治疗。

2.2.2经皮微波消融治疗:经皮微波消融治疗(percutaneous microwave coagulation therapyPMCT)通过多针组合等方法显著提高了一次性肿瘤灭活的体积,在HCC非手术治疗中的作用日益突出,其原理类似于RFA,使肿瘤组织温度升高、变性、凝固坏死,具有升温效率高、有效凝固区大、适形调控性强、坏死彻底及对正常肝组织损伤小等优点,完全消融率可达91.9%Shibata等比较了PMCTRFAHCC的疗效,认为完全消融率和肿瘤残存率无显著差异,但射频组治疗次数明显少于微波组,而治疗时间显著长于微波组,吕明德等也分别比较了两种方法消融率、不良反应、并发症及生存率,亦无明显差异,可见RFAPMCT_者疗效基本相同,近期疗效同手术切除。其适应证和RFA类似,不同之处在于PMCT可适用于带有心脏起搏器的HCC患者,由于微波消融在日本、中国应用较多,彼此采用设备不同,研究结果也有差异。2005年美国肝病学会将RFAPEI列入肝癌治疗指南。

2.2.3 高强度聚焦超声: 高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasoundHIFU)的临床应用始于治疗前列腺增生肥大,1997年底我国将这一自主知识产权技术率先用于肿瘤临床治疗,并使我国在该领域中的研究水平处于国际领先地位。其作用机制是利用超声的可视性、组织穿透性和聚焦性等物理特征,通过其加热效应、空化效应和机械效应,从体外定位,直接破坏体内深部肿瘤组织,使局部肿瘤组织温度骤升(达65℃以上),细胞内蛋白质迅速凝固,引起肿瘤细胞不可逆性死亡,随机对照及长期随访研究表明,对于巨块型HCCHIFU联合TACE治疗疗效明显强于TACE组,无严重并发症发生,技术安全,虽然HIFU可对深部肿瘤进行治疗,但治疗耗时,且对于边缘不规则的肿块,因呼吸运动影响,治疗时可能会产生“脱靶”现象,影响疗效。

另有经皮穿刺激光消融术,其疗效与输出功率和作用时间有关:与其他热消融疗法相比,组织凝固范围较小,对于较大肿瘤消融耗时太长,又因其他热消融方法的普及,已被临床逐渐淘汰。

2.3 冷消融 主要是氩氦刀冷冻消融术(argon helium system cryo-ablationAHSCA):1850Arnott曾报道应用冰冻盐溶液(约-18℃-24℃)作为冷媒局部治疗进展期乳腺癌、宫颈癌,发现肿瘤缩小,疼痛减轻,开创了冷冻治疗肿瘤的先河。其原理是通过细胞损伤和血管损伤两个机制产生肿瘤坏死效应,细胞损伤主要由冻,融循环的有害作用即时产生,累进的微循环衰竭造成血管损伤、血流停滞,引起组织坏死;具有精确定位、准确控温、适时监测等优点,开辟了HCC治疗新领域,此外,AHSCA可激发机体抗肿瘤免疫功能:术后肿瘤大分子抗原成分明显减少,小分子蛋白抗原和巨噬细胞增加,INFPGE,活性增强,马志刚等研究表明治疗后肿块缩小或形成空洞者占81.2%AFP转阴率66.7%,术后6mo生存率达76.9%,在冷消融中冰球覆盖范围要求超过影像学显示的肿瘤边缘1cm以上,以保证肿瘤完全灭活,这是预防复发、提高疗效的关键,冷冻消融疗效肯定,可短期内减轻瘤负荷,生存率可与外科相媲美,但临床亟需远期随访研究以充分评价疗效。

影响AHSCA疗效的因素包括靶组织损伤温度和冷冻-复温速率、消融次数、组织物性参数及冷刀半径等,组织物性参数(如血液灌注率、代谢率等)不同,形成冰球直径不同,血液灌注率、代谢率越高,相同条件下形成的冰球尺寸越小,有效治疗半径就越小,所以在实施AHSCA时应充分考虑不同组织间冷冻及复温特性的差别、肿瘤的大小和位置,使治疗方案个体化以确保疗效。

关于各种消融术的并发症和安全性评价,总体认识是一致的,即并发症和致死率均较低,多中心研究表明物理消融致死率约为0.1%-0.5%,严重并发症和轻微并发症的发生率分别为2.2%-3.1%5%-8.9%,化学消融的并发症亦较少,除极少人对酒精过敏外,多数耐受性良好,总之,消融治疗HCC是比较安全的。

靶向治疗

随着基础医学研究的不断进步,HCC的介入治疗逐渐由临床研究深入到基础研究,新一代分子靶向药物已应用于临床并与介入放射学相结合,取得较好的疗效,应用前景广阔,分子靶向治疗以改变肿瘤细胞特性为作用靶点,在发挥更强的抗肿瘤活性的同时减少对正常细胞的不良反应,根据药物的作用靶点和性质,主要将分子靶向药物分为以下几类:小分子表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptorEGFR)酪氨酸激酶抑制剂、抗EGFR单抗、抗HER-2单抗、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂、抗CD20的单抗、IGFR-1激酶抑制剂、泛素一蛋白酶体抑制剂等,虽然靶向治疗药物种类较多,但目前用于治疗HCC的药物仍以索拉非尼,利卡汀(131I标记美妥昔单抗)等药物较具代表性。

3.1 介入性靶向治疗 131I美妥昔单抗(利卡汀)是一种用于导向放射治疗HCC131I标记的新型单抗,抗体的靶抗原Hab18G/CD147HCC特异性抗原,在肿瘤侵袭和转移中起到重要作用,单抗与靶抗原特异性结合可降低癌细胞转移与复发通道的信号传导,不但可以将放射性131I带到肿瘤细胞,实现对肿瘤细胞的直接照射作用,其本身还可以通过抗体依赖的细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞,同时阻断其效应细胞分泌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinaseMMP),以防止癌细胞进一步扩散,达到双重的治疗作用,利卡汀治疗HCC的临床试验及初步临床应用已表明疗效肯定,安全、可行,对各种类型血供的肝癌均有一定的瘤体缩小率,近年,作为新的治疗策略经动脉注入放射性微球体和微粒技术初露端倪。

3.2 全身性靶向治疗 索拉非尼是第一个上市、唯一由FDA批准用于治疗HCC的多靶点、多激酶抑制剂,也是第一个被证明通过抑制肿瘤复发和转移延长生存期的治疗方法,与安慰剂比较,可延长中位生存期(10.7mo vs6.5mo)和疾病进展时间(5.5mo vs 2.8mo),耐受性较好,索拉非尼加阿霉素的Ⅰ期、Ⅱ期试验也证实了联合治疗的有效性,与阿霉素相比有延长疾病进展时间的趋势,未来需重点研究和解决的关键问题是如何将索拉非尼与传统手术、TACE和其他分子靶向治疗药物联合起来,最大程度提高疗效,研究表明,索拉非尼联合介入(TACERFA等)治疗晚期肝细胞癌,肿瘤反应率增加,延长疾病进展时间,患者临床获益明显,为抑制肝癌不同的生长、侵袭途径,其他分子靶向药物正处于研制与临床实验阶段,有较好的临床前景。

3.3 基因治疗 他是指通过在特定靶细胞中表达本来不表达的基因,或采用特定的方式关闭、抑制异常表达的基因,达到治疗疾病的目的,为肿瘤治疗的热点,主要方法有:自杀基因治疗、导入抑癌基因(如p53)或反义基因(如rasmys等)治疗、免疫因子基因治疗(如IL-2GM-CSFIFN等)及RNA干扰技术,目前,临床中超选择性经肝动脉导入P53治疗HCC报道较多,初步疗效肯定。

此外,部分中医药有助于提高HCC的临床疗效,特别是配合微创介入、放疗,化疗等方法,可改善患者临床症状、减轻不良反应、延长生存期等,值得借鉴。

结 论

目前治疗HCC较成熟的介入技术较多,各具优势,TACE联合其他介入治疗方法行序贯、综合治疗被公认可提高疗效,但临床实践中很多具体技术路线欠规范,还需要更多的随机对照研究,做到治疗方案的规范化、个体化的统一,以获得较好的预后,可以深信:随着HCC基础研究的不断深入、介入诊疗技术的不断进步,介入放射学与分子生物学相结合拥有良好的发展前景,必将使HCC的治疗进入一个崭新时代。

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发表于:2012-11-13 20:08

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