骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）是一组以无效造血和高风险向急性白血病转化为特征的克隆性髓系肿瘤，表现为形态学上的病态造血和外周血血细胞减少。上世纪，FAB分型以形态学为基础，依据血细胞减少系列、病态造血、单核细胞数和原始细胞数对MDS做出初步分型，极大地推动了MDS的临床和基础研究。WHO随后进行形态学指标细化，确定重现性指标，并结合细胞生物学信息，做出了新的分类。近年来，在细化解释和评价MDS形态学特征，及其与血细胞减少的关系，并综合MDS基因突变信息，WHO对MDS诊断分型标准进行了再修订。本文对此进行解读如下。北京大学人民医院血液病研究所贾晋松

一、MDS名称

MDS的各亚型名称变化体现了诊断与分型思路，即先确定罹患的是MDS，然后再分型。血细胞减少是诊断MDS必要条件，也是突出的临床表现。既往MDS各亚型命名之前冠以各类“血细胞减少”，如难治性贫血等。但MDS主要参照病态造血程度、原始细胞数和单核细胞计数进行诊断分型，血细胞减少累及系列其实影响不大。特异血细胞形态学异常并不一定与血细胞减少的系列相对应。因此，成人MDS分型名称此次取消了既往所谓的“难治性贫血”、“难治性血细胞减少”，代以MDS伴各类病态造血或其他特征：单系或多系病态造血，环状铁粒幼红细胞，原始细胞增多，细胞遗传学改变del(5q)。儿童MDS——儿童难治性血细胞减少症（refractory cytopenia of childhood， RCC）没有改变，依然保留着分类中。

二、病态造血

病态造血阈值仍是10%，但病态造血可见于正常个体，在非肿瘤性血细胞减少者中出现频度可能还要高。即使是经验丰富形态学家，确定病态学造血重现性也较差。有鉴于此，在诊断MDS前，仔细鉴别出反应性病态造血甚是重要，尤其是病态造血轻微，局限于1系的情况。有些病态造血，特别是小巨核细胞（骨髓活检标本免疫组化标记巨核细胞确定），对于髓系病态造血相对特异性和重现性较佳。

有两种情况不需要病态造血存在或者达到阈值：原始细胞增多，或伴有MDS典型染色体。这也与早期认为原始细胞、典型染色体在MDS诊断和预后中存有重要地位是一致的，也说明这两项指标有独立意义。

MDS的dysplsia翻译一直有译为“病态造血”和“发育异常”，病态造血使用时间长，易于理解也广为接受，发育异常则体现了近几年来对MDS认识的深入。但是，在WHO新的分类中提出了无“dysplsia”的MDS，那么此时译为“无形态学上病态造血的MDS”好理解，若是“无发育异常的MDS”，则不好讲，因为已经原始细胞增多，或者出现典型染色体异常，怎么还是“无发育异常”呢。

三、原始细胞计数

原始细胞比例以骨髓和外周血涂片计算确定，是WHO的MDS分类和IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System) 预后危险度分层的重要参数。原始细胞包括原始粒细胞、原始单核细胞和幼稚单核细胞、原始红细胞、原始巨核细胞。在急性早幼粒细胞白血病，早幼粒细胞才计入原始细胞。

外周血原始细胞1%而骨髓原始细胞<5%< span="">定为MDS，未分型（MDS，unclassifiable，MDS-U）。1%原始细胞计数要保证可重复性，最少两次独立计数均为1%才能定。对红系显著增生髓系肿瘤(红系前体细胞超过BM细胞50%)，原始细胞比例改为以全部骨髓有核计算，不再采用非红系方式（去除红系比例后计算）。这样，既往急性红系白血病中红/髓亚型，要归于MDS伴原始细胞增多型。

虽然IPSS-R的中性粒细胞预后相关范围在0.8 × 109/L，但WHO诊断MDS血细胞减少依然采用IPSS标准(Hb<10g/dL, 血小板 <100× 109/L, 中性粒细胞绝对值 <1.8 × 109/L)。极少数情况下，诊断MDS时血细胞减少得很轻微，但是最少有1系血细胞减少达到此标准。MDS-U也包括了单系病态造血或单纯del(5q)伴有全血细胞减少的情况，要求全血细胞减少的水平均在WHO阈值之下。

四、染色体

MDS核型异常仍采用2008 WHO分型标准，核型异常由常规细胞遗传学手段确定，不是以FISH或测序技术。染色体核型在IPSS-R预后系统中分为5个亚组，所以骨髓细胞核型检查在MDS必须做，以指导诊断及预后。

对于血细胞减少且伴有典型MDS核型改变者，即使形态学病态造血不达标，依然诊断为MDS。对于核型是+8，-Y，或del(20q)，若形态学病态造血标准不够，不诊断为MDS，因为-Y可能是生理性丢失，而+8，或del(20q)，亦可见于再生障碍性贫血，且对免疫抑制治疗有较好反应。

del(5q)是目前惟一确定与发病、分型和预后关联的细胞遗传学异常，因此归为特定的MDS亚型。除非是单体7或del(7q)，del(5q)外再伴1个细胞遗传学异常不影响其预后。

五、分子生物学

靶向测序能够发现MDS中80-90%的常见基因异常，如SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A、RUNX1、U2AF1、TP53和EZH2等。正常人造血细胞也能发现在MDS中的这些获得性克隆性基因突变，目前称之为意义未明的克隆性造血 (clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP)。虽然有些CHIP随后发展为MDS，但其自然病程依然不明，所以即使存在MDS相关基因异常，且合并难以解释的血细胞减少，目前尚不能诊断为MDS。对于这些患者突变基因、突变的等位基因分布及负荷、突变基因先后顺序、联合突变情况以及随后发展，需要进一步深入研究。

有些特异基因突变的数量和类型已明确与MDS疾病发展相关，并改变了预后风险评价。TP53突变一般与MDS进行性发展相关，del(5q)伴此突变对来那度胺效果不佳，因此MDS必须检测TP53突变和缺失，尤其是del(5q)。MDS中应进行NPM1和MLL基因检查，若阳性，提示进展为AML。

剪接子复合物基因 SF3B1突变与伴环状铁粒幼红细胞出现明确关联，环状铁粒幼红细胞和SF3B1突变是MDS发病中早期事件，且预后良好，故单独列为MDS伴环状铁粒幼红细胞(MDS with ring sideroblasts, MDS-RS)，但伴原始细胞增多和单纯del(5q)不在此类。近来研究发现环状铁粒幼红细胞比例和预后关系不大，因此提出在SF3B1突变阳性，环状铁粒幼红细胞达红系5%即可诊断为MDS-RS；若没有SF3B1突变，环状铁粒幼红细胞比例仍需>15%才行。现在MDS-RS包括伴单系病态造血（之前是难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞）或多系病态造血（之前是难治性血细胞减少伴多系病态造血）。虽然MDS-RS无SF3B1基因突变预后会差些，但是多系病态造血和SF3B1基因突变对MDS-RS的预后结果影响仍未完全明确。

小结

WHO诊断MDS血细胞减少依然采用IPSS标准(Hb<10g/dL, 血小板 <100× 109/L, 中性粒细胞绝对值 <1.8 × 109/L)，最少1系减少达此标准。MDS名称改变，取消以血细胞减少的系列为名称，代以MDS伴相应病态造血、原始细胞和细胞遗传学异常。骨髓原始细胞比例以全髓有核细胞计，取消既往的“非红系”计算，使得过去符合急性红白细胞白血病再分类为MDS-EB。所有病例应该行骨髓细胞染色体核型分析，del(5q)预后良好，再伴有1个额外核型异常亦不影响预后，但单体7和del(7q)除外。分子生物学SF3B1阳性与MDS-RS关系紧密，使RS阈值降至5%。TP53突变或缺失则预后不良。NPM1和MLL阳性提示进展为AML。

表 1  MDS的2016WHO分型特点

缩写：PB：外周血（peripheral blood）；BM：骨髓（bone marrow）；RS：环状铁粒幼红细胞（ring sideroblasts）；MDS-SLD：MDS伴单系病态造血（single lineage dysplasia）； MDS-MLD：MDS伴多系病态造血（multilineage dysplasia）；MDS-EB：MDS伴原始细胞增多（excess blasts）；MDS-U：MSD未分型（unclassifiable）；RCC：儿童难治性血细胞减少症（refractory cytopenia ofchildhood）。

注：１ 外周血细胞减少定义为Hb<100g/L，PLT<100×10< span="">9/L，中性粒细胞计数<1.8×10< span="">9/L；少数情况下，MDS可以是高于上述数值的轻度贫血或血小板减少。外周血单核细胞必须<1.0×10< span="">9/L。

２ 若存在SF3B1突变。

３ 两次以上的外周血涂片检查见1%原始细胞。

４ 环状铁粒幼红细胞≧15%且有显著红系病态造血者应归于MDS-RS-SLD。

表2  2008和2016MDS分型对照

表3  IPSS-R细胞遗传学危险分组