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学术前沿

肾上腺外科疾病诊断治疗指南2-中华泌尿外科学会诊疗指南系列

发表者:江伟凡 2152人已读

第五节  原发性醛固酮增多症

[名词解释]

 

原发性醛固酮增多症(Primary hyperaldosteronism, PHA)肾上腺皮质分泌过量的醛固酮激素,引起以高血压、低血钾、低血浆肾素活性(plasma rennin activity,PRA)和碱中毒为主要表现的临床综合征,又称Conn综合征。南昌大学第二附属医院泌尿外科江伟凡

血浆醛固酮/肾素活性比值(Aldosterone/rennin ratio,ARR)血浆醛固酮与肾素浓度的比值。若该比值(血浆醛固酮的单位:ng/dl,肾素活性单位:ng/ml/h)≥40,提示醛固酮过多分泌为肾上腺自主性,结合血浆醛固酮浓度大于20ng/dl,则ARR对诊断的敏感性和特异性分别提高到90%,91%[1-3]。是高血压患者中筛选原醛最可靠的方法[4]

 

             一、流行病学

高血压患者中PHA占0.5%~16%,平均10%左右,是继发性高血压最常见的病因[5-13]。PHA患病率与高血压严重度成正比,高血压1级(145~159/90~99 mmHg)者PHA约1.99%;高血压2级(160~179/100~109 mmHg)者约8.02%;高血压3级(≥180/110 mmHg)约13.2%[12]。顽固性高血压者PHA的发生率可达到17%~20%[14, 15]。发病年龄高峰为30~50岁,女多于男[7, 16]

 

二、病因、病理生理和分型

 

(一)病因和分类

病因不明,可能与遗传有关[17, 18]。根据分泌醛固酮的病因或病理改变,将PHA分为以下几种亚型[5, 19]7)。

 

7 PHA临床亚型

亚型

相对比率(%)

特发性醛固酮增多症(IHA)

50~60

醛固酮腺瘤(APA)

40~50

原发性单侧肾上腺增生(UNAH)

1~2

分泌醛固酮的肾上腺皮质癌

<1

家族性醛固酮增多症(FH)

<1

    型(糖皮质激素可抑制性,GRA)

 

 型(糖皮质激素不可抑制性)

 

异位醛固酮肿瘤

<1

 

1特发性醛固酮增多症(Idiopathic hyperaldosteronism,IHA)  最常见的临床亚型[10, 20],症状多不典型,病理为双侧肾上腺球状带增生。曾认为占PHA的10%~20%,但ARR用于筛查后,其比例显著增加,约60%左右。与垂体产生的醛固酮刺激因子有关,对血管紧张素敏感,肾素虽受抑制,但肾素对体位改变及其他刺激仍有反应,醛固酮分泌及临床表现一般较腺瘤轻。

2醛固酮腺瘤(Aldosterone-producing adenomas,APA  临床表现典型。曾认为占PHA的60%~70%,但ARR用于筛查后,其比例约占40%~50%[21, 22]。醛固酮分泌不受肾素及血管紧张素的影响。单侧占90%,其中左侧多见,双侧约10%。肿瘤呈圆形、橘黄色,一般较小,仅1~2 cm左右。电镜下瘤细胞呈球状带细胞特征。直径<0.5 cm者,在病理上难与结节性增生相鉴别。>3~4 cm者肾上腺醛固酮腺癌的可能性增加。

3单侧肾上腺增生(Unilateral adrenal hyperplasia, UNAH)  具有典型的原醛表现,病理多为单侧或以一侧肾上腺结节性增生为主。UNAH症状的严重程度介于APA和IHA之间,可能是APA的早期或IHA发展到一定时期的变型。其比例只占1%~2%[19]。单侧肾上腺全切术后,高血压和低血钾可长期缓解(>5年)。

4分泌醛固酮的腺癌  肾上腺醛固酮癌罕见,约1%[23]。肿瘤直径常>5cm,形态不规则。进展快,对手术、药物和放射治疗疗效均不理想。术后复发率约70%,5年生存率52%[23]

5家族性醛固酮增多症(Familial hyperaldosteronism,FH)  FH -即糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(Glucocorticoid–remediable aldosteronism,GRA),是一种常染色体显性遗传病。高血压与低血钾不十分严重,常规降压药无效,但糖皮质激素可维持血压和低血钾正常。肾上腺皮质细胞内基因结构异常,8号染色体的11β-羟化酶基因结构发生嵌合改变,皮质醇合成酶的5’-ACTH反应启动子调节区(CYP11B1)与3’-醛固酮合成酶(CYP11B2)的编码融合(CYP11B1/CYP11B2),产生两种酶的混合体,表达球状带和束状带,醛固酮的分泌受ACTH的调节,而非肾素-血管紧张素系统,体内醛固酮分泌量明显增加。同时CYP11B1/CYP11B2还可将皮质醇作为底物合成具有皮质醇-醛固酮混合作用的C-18氧化皮质醇(其代谢产物为18-羟皮质醇、18-氧代皮质醇)[24, 25]。肾上腺组织可轻度弥漫性增生到严重的结节性增生。

FH-病因机制尚不完全清楚,但不同于FH -Ⅰ,糖皮质激素治疗无效,肾上腺切除可治愈或显著缓解高血压[18]。可能与多个染色体位点异常改变如7p22有关[18, 26]。 

6.异位分泌醛固酮的肿瘤  罕见,可发生于肾脏内的肾上腺残余或卵巢肿瘤(如畸胎瘤)。

(二)病理和病理生理

    过量的醛固酮作用于肾远曲小管,钠–钾交换增加,钠水潴留、低血钾,导致高血压和碱中毒。除肾上腺的病理改变外,肾脏可因长期缺钾引起近曲小管、远曲小管和集合管上皮细胞变性,严重者散在性肾小管坏死,肾小管功能重度紊乱。常继发肾盂肾炎,可有肾小球透明变性。长期高血压可致肾小动脉硬化。慢性失钾致肌细胞蜕变,横纹消失。

 

三、临床表现

 

PHA的主要临床表现是高血压和低血钾。以往认为低血钾是PHA诊断的必要条件[27, 28],有研究发现仅9%~37%的PHA患者表现低血钾[29]。50%的APA和17%的IHA患者的血钾水平<3.5 mmol/L。血钾正常、高血压是大部分PHA患者的早期症状,而低血钾可能是症状加重的表现。

由于高血压和低血钾伴碱中毒,病人可有如下症状:头痛、肌肉无力和抽搐、乏力、暂时性麻痹、肢体容易麻木、针刺感等;口渴、多尿,夜尿增多。低血钾时,病人的生理反射可以不正常。

PHA心脑血管病变的发生率和死亡率高于相同程度的原发性高血压。

 

四、诊

 

PHA的诊断主要是根据临床表现对可疑病人的筛查、定性诊断和分型定位诊断等,可疑家族性遗传倾向者尚需基因筛查。

(一)可疑人群的筛查

1.推荐下列高血压人群应行PHA筛查试验[30-32]

(1)难治性高血压,或高血压2级(JNC)(>160~179/100~109 mmHg),3级(>180/110 mmHg);

(2)不能解释的低血钾(包括自发性或利尿剂诱发者);

(3)发病年龄早者(<50岁);

(4)早发性家族史,或脑血管意外<40岁者;

(5)肾上腺偶发瘤;

(6)PHA一级亲属高血压者;

(7)与高血压严重程度不成比例的脏器受损(如左心室肥厚、颈动脉硬化等)证据者。

2.推荐血浆ARR为首选筛查试验  需标化试验条件[5, 31, 33](直立体位、纠正低血钾、排除药物影响),以使ARR结果更加准确可靠。结果可疑多次重复。血浆醛固酮>15ng/dl,肾素活性>0.2 ng/ml/h,计算ARR有意义。

多种药物治疗可能干扰ARR的测定:如安体舒通、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂等,建议试验前至少停用安体舒通6周以上,其它上述药物2周。α-受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂等对肾素和醛固酮水平影响较小,在诊断PHA过程中,推荐短期应用控制血压。

3.不推荐下列检查作为筛查手段,但可为PHA诊断提供线索和佐证。

(1)单纯血浆醛固酮或肾素浓度,前者的升高不能区分原发与继发,后者的降低并非PHA的特有表现。

(2)血钾、尿钾检测:低血钾诊断PHA的灵敏度、特异度、阳性预测值均低。

1)正常情况下,当血钾3.5mmol/L时,24小时尿钾多<2~3mmol/L;

2)PHA在血钾<3.5mmol/L时,尿钾>25mmol/L;

3)PHA在血钾<3.0mmol/L时,尿钾>20mmol/L。

(3)肾上腺CT:理论上不应作为筛查手段,但并非国内每个医疗单位均具备内分泌检验条件,故结合国情推荐之,以方便早期发现肾上腺可疑线索,减少延误。

 

(二)PHA定性诊断

1.推荐下列四项检查之一用于确诊[30, 31, 34]

(1)高盐饮食负荷试验;

(2)氟氢可的松抑制试验;

(3)生理盐水滴注试验;

(4)卡托普利抑制试验。

2.注意事项  确诊试验的理论基础是PHA的过量醛固酮分泌不被钠盐负荷或肾素-血管紧张素系统的阻断等因素抑制。目前证据尚不能证明四种试验何者更优,敏感性和特异性均在90%以上。应根据经济花费、病人的状况和依从性、实验室条件和地区经验等因素任选一种。但须注意口服和静脉摄钠的相关试验(前3种)禁用于重度高血压或充血性心力衰竭者[35]。服用卡托普利后测ARR比值,可以增加卡托普利抑制试验诊断PHA的准确性;对于APA和IHA的患者,其测定的醛固酮结果有差别,APA者仍然升高,IHA反而下降[18]

 

(三)PHA的定位和分型诊断方法

1.影像定位

(1)推荐首选肾上腺CT平扫加增强:上腹部CT薄层扫描(2~3 mm)可检出直径>5 mm的肾上腺肿物。APA 多<1~2 cm,低密度或等密度,强化不明显,CT值低于分泌皮质醇的腺瘤和嗜铬细胞瘤。>3~4 cm者可能为醛固酮癌[36]。检查中必须注意肝面和肾脏面的小腺瘤[37]。CT测量肾上腺各肢的厚度可用来鉴别APA和IHA,厚度>5 mm,应考虑IHA[38]。CT诊断定位单侧PHA的敏感性和特异性分别为78%和75%[21, 39]

但不能单独依赖CT定位:CT不能区分结节样增生的IHA,小的APA可能漏诊。APA正确定位率仅53%,其中<1 cm者仅25%[21, 36];约47%的APA诊断失策:以CT为依据被不恰当排除手术或手术者分别为22%和25%[21]。CT和AVS之间的符合率仅54%[39]。41%的CT正常者,AVS提示单侧肾上腺醛固酮高分泌;51%的CT单侧小结节,AVS提示对侧高分泌;46%的CT双侧病变,AVS提示单侧高分泌[21]

(2)不推荐下列检查定位:①MRI:空间分辨率低于CT,可能出现运动伪像[40],仅用于CT造影剂过敏者[31];②超声检查;③131I-19-碘化固醇扫描显像[41]

2.功能定位和分型  功能分侧定位非常重要,是决定治疗方案的基础。因为APA、单侧肾上腺增生与IHA、GRA的治疗方法不同[42-47]

(1)推荐有条件的单位选择肾上腺静脉取血(adrenal vein sample, AVS):AVS是分侧定位PHA的金标准,敏感性和特异性分别为95%和100%,并发症发生率<2.5%[21, 39]。依据24肽促肾上腺皮质激素给予与否分为两种方法,各有优缺点,促肾上腺皮质激素能够强烈刺激醛固酮分泌,有助于放大双侧肾上腺之间醛固酮水平的差异,准确性高,但操作要求高,容易失败。不予药物直接取血者准确性稍差,但仍在90%以上,且方法简单可靠[21, 36, 37],推荐作为AVS的操作方法。AVS失败率约5%~10%[48]

皮质醇校正的醛固酮比值高低两侧之比> 4,确定为单侧优势分泌,手术效果将良好[21, 49] [31]。试验结果分析要注意插管的位置是否正确:① 两侧肾上腺静脉的皮质醇浓度之比应<1.5,接近1;② 肾上腺静脉内与下腔静脉的皮质醇之比应>2.5。

AVS为有创检查,费用高,仅推荐于PHA确诊、拟行手术治疗,但CT显示为“正常”肾上腺、单侧肢体增厚、单侧小腺瘤(<1 cm)、双侧腺瘤等[48, 50]。对于年龄<40岁者,如CT为明显的单侧孤立肾上腺腺瘤,不推荐AVS,直接手术[21, 51]

(2)卧立位醛固酮试验:APA不易受体位改变引起的血管紧张素-的影响,而IAH则反之。体位试验的准确性为85%[47]。推荐于AVS失败的单侧病变[52, 53]

(3)18 -羟基皮质酮:APA患者中明显升高,且与IHA几乎没有重叠,是无创性鉴别病因的较好方法,但缺乏足够的准确性[47, 54]

3.家族性PHA的诊断

(1)FH -(GRA):发病年龄早,其中50%<18岁者为中、重度高血压。18%的GRA并发脑血管意外(32±11岁),其中70%为脑出血,病死率61%[55, 56]。GRA的早期诊断具有重要意义。

1)推荐下列PHA者行 FH筛查:① 确诊时年龄<20岁;② 家族性者;③ 年龄<40岁合并脑血管意外者。

2)检查方法:推荐Southern印迹法或长-PCR法检测CYP11B1/CYP11B2基因[57, 58]不推荐尿18-羟皮质醇、18-氧代皮质醇以及地塞米松抑制试验[59]

  (2)FH -2名以上PHA家庭成员,长-PCR法排除FH -

 

(四)PHA鉴别诊断

临床上还有一些疾病表现为高血压、低血钾,在确诊和治疗PHA前需要进行鉴别诊断。

1.继发性醛固酮增多症如分泌肾素的肿瘤、肾动脉狭窄等;

2.原发性低肾素性高血压:约15%~20% 原发性高血压患者的肾素是被抑制的,易与IAH混淆,但开搏通试验血浆醛固酮水平被抑制;

3.先天性肾上腺皮质增生;

4.Liddle综合征  又称假性醛固酮增多症,由于肾小管上皮细胞膜上钠通道蛋白异常,多为蛋白的β,γ亚单位基因突变,使钠通道常处激活状态,临床表现中除醛固酮低外,其他与PHA几乎一致。

五、治

根据病因,选择手术或药物治疗。

(一)手术治疗

1.推荐手术指征[30, 31, 60, 61]  ①醛固酮瘤(APA);②单侧肾上腺增生(UNAH);③分泌醛固酮肾上腺皮质癌或异位肿瘤;④由于药物副作用不能耐受长期药物治疗的IHA者。

2.手术方法

(1)APA推荐首选腹腔镜肾上腺肿瘤切除术,尽可能保留肾上腺组织[62]。腹腔镜与开放手术疗效一致[63-65]。如疑多发性APA者,推荐患侧肾上腺全切除术[66]

(2)UNAH推荐醛固酮优势分泌侧腹腔镜肾上腺全切[30, 31, 60, 61]

(3)IHA、GRA:以药物治疗为主,双侧肾上腺全切仍难控制高血压和低血钾,不推荐手术。但当患者因药物副作用无法坚持内科治疗时可考虑手术,切除醛固酮分泌较多侧或体积较大侧肾上腺[67]。单侧或双侧肾上腺切除术后高血压治愈率仅19%[31]

3.围手术期处理

(1)术前准备:注意心、肾、脑和血管系统的评估。纠正高血压、低血钾。肾功能正常者,推荐螺内酯术前准备,剂量100~400 mg,每天2~4次。如果低血钾严重,应口服或静脉补钾。一般准备1~2周,在此期间,注意监控病人血压和血钾的变化。肾功能不全者,螺内酯酌减,以防止高血钾。血压控制不理想者,加用其他降压药物[61]

(2)术后处理:术后第1天即停钾盐、螺内酯和降压药物,如血压波动可据实调整药物[68]。静脉补液应有适量生理盐水,无需氯化钾(除非血钾<3 mmol/L)。术后最初几周推荐钠盐丰富的饮食,以免对侧肾上腺被长期抑制、醛固酮分泌不足导致高血钾[68]。罕见情况可能需要糖皮质激素的补充。

 

(二)药物治疗

主要是盐皮质激素受体拮抗剂,钙离子通道阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等也具一定疗效。醛固酮合成抑制剂虽处研究阶段,但可能是将来的方向。

1.治疗指征  ①IHA;②GRA;③不能耐受手术或不愿手术的APA者。

2.药物选择

(1)螺内酯(安体舒通):推荐首选。结合盐皮质激素受体,拮抗醛固酮。初始剂量20~40 mg/日,渐递增,最大<400 mg/日,2~4次/日,以维持血钾在正常值上限内为度。可使48%的患者血压<140/90 mmHg,其中50%可单药控制。如血压控制欠佳,联用其他降压药物如噻嗪类。主要副作用多因其与孕激素受体、雄激素受体结合有关,痛性男性乳腺发育、阳痿、性欲减退、女性月经不调等,发生率为剂量依赖性,<50 mg,6.9%;>150 mg,52%[69]

(2)依普利酮:推荐于不能耐受螺内酯者。高选择性醛固酮受体拮抗剂。与雄激素受体和黄体酮受体的亲和力分别为螺内酯的0.1%和1%,性相关副作用的发生率显著降低[70]。但拮抗活性仅约螺内酯的60%。50~200 mg/d,分2次[71],初始剂量25 mg/d。

(3)钠通道拮抗剂:阿米洛利。保钾排钠利尿剂,初始剂量为每天10~40mg,分次口服,能较好控制血压和血钾[72]。没有螺内酯的副作用。

(4)钙离子通道阻断剂:抑制醛固酮分泌和血管平滑肌收缩。如硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平等[73, 74]

(5)ACEI和血管紧张素受体阻断剂:减少IHA醛固酮的产生。常用卡托普利、依那普利等[75]

(6)糖皮质激素:推荐用于GRA。初始剂量,地塞米松0.125~0.25mg/d,或强的松2.5~5 mg/d,睡前服,以维持正常血压、血钾和ACTH水平的最小剂量为佳,通常小于生理替代剂量[30, 31, 60, 61]。血压控制不满意者加用依普利酮,特别是儿童[18]

3.注意事项  药物治疗需监测血压、血钾、肾功能。螺内酯和依普利酮在肾功能受损者(GFR<60 mL/min·1.73m²)慎用,肾功能不全者禁用,以免高血钾[31]

 

六、预后和随访

 

(一)预后

APA和单侧肾上腺增生者术后100%的患者血钾正常、血压改善,35%~60%高血压治愈(BP<140/90 mmHg,不需服用降压药物)[76-78]。80%的患者于1月内血压正常或最大幅下降并稳定,其余的也多不超过6月,但也有在1年内可继续下降者[31, 79]

服用螺内酯等药物的IHA患者19%~71%血压能够控制,87%的血压有所改善[20]。术后血压改善显著的预后因素包括[76-78, 80, 81]:① 高血压病史<5年[82];②术前螺内酯治疗有效[77, 83];③术前<2种降压药物满意控制血压[78];④术前高ARR比值;⑤没有高血压家族史。

反之,则术后高血压缓解不明显。肾上腺手术后血压持续升高的原因尚不清楚,可能与诊断时年龄过大或者高血压病史过长有关,也可能是诊断或手术适应证选择不恰当,但最常见的原因是PHA合并原发性高血压[78]

 

(二) 随访

1.随访目的  ①了解治疗效果、判断治疗方案是否合理;②可能的多发醛固酮瘤;③了解药物治疗副作用。

2.随访内容  ①临床症状;②血压的评估;③常规血生化检查:电解质、肝肾功能(尤其螺内酯等药物治疗者);④内分泌学检查:血、尿醛固酮,血浆肾素活性水平;⑤腹部CT检查:了解对侧肾上腺和/或患侧残留腺体的情况;药物治疗者需与治疗前的肾上腺对比评估。

3.随访方案  ①术后短期内即可复查肾素活性和醛固酮,了解早期生化变化[81]。②第1次随访术后4~6周,主要评估血压、血电解质及有无手术并发症。③术后3月待对侧肾上腺正常功能恢复后,可根据情况行氟氢可的松抑制试验等生化方法了解PHA是否治愈[84]。④每6个月1次,连续2年以上,药物治疗者长期随访。
第六节 肾上腺皮质癌

 

[名词解释]

肾上腺皮质癌(adrenal cortical carcinoma,ACC):肾上腺皮质细胞的恶性上皮性肿瘤。

 

一、流行病学及病因学

ACC临床罕见,年发病率为1~2 /100万人,占恶性肿瘤的0.02%,癌症死因的0.2%[1-3]。儿童ACC年发病率为0.3/100万,但巴西南部例外,为3.4~4.2/100万,10倍于全球平均水平[4],与特异的TP53基因的10号外显子R377H突变有关[5-7]。发病年龄呈双峰分布:<5岁和50岁左右两个高峰[8-10],平均年龄45岁[10]。女性约占59%,略多于男性[9]。双侧者2%~10%[3]

    ACC的分子机理未明。可能与抑癌基因的失活(TP53[11]MEN-1[12]P57Kip2[13]H19[13])、原癌基因(Gas[14]Ras[15]ACTH受体缺失[16])以及生长因子IGF-2[17, 18]的过度表达有关。ACC绝大多数为散发性,极少数与家族性遗传相关:(1)Li-Fraumeni综合征:染色体17p13TP53基因突变[5-7];(2)Beckwith-Wiedeman 综合征:染色体11p15 IGF-2H19P57Kip2突变[19]

 

二、病 理

(一)病理特征和分型

95% 的ACC直径>5cm(平均10 cm),多伴有出血、坏死,肿瘤重量多在250~1000g。约40%在诊断时已远处转移[20],最常见肺、肝、腹膜后淋巴结和骨,并可经肾静脉和下腔静脉形成瘤栓。

肾上腺皮质癌的组织结构与形态和正常肾上腺皮质相像,良、恶性鉴别困难,有时需结合临床表现、大体、镜下组织学形态和免疫组化(Ki-67、Cyclin E)综合判断。2004年WHO推荐[21]采用改良的Weiss提出的肾上腺皮质良、恶肿瘤的9项组织学鉴别标准[22]:①核异型大小;②核分裂指数≥5 / 50HP;③不典型核分裂;④透明细胞占全部细胞≤25%;⑤肿瘤细胞呈弥漫性分布;⑥肿瘤坏死;⑦静脉侵犯;⑧窦状样结构浸润;⑨包膜浸润。该系统将9个组织学标准各赋值1分,分数大于3分则被分类为恶性。其中核分裂数目、病理性核分裂象、血管或包膜侵犯以及坏死等是典型的病理组织学恶性指标。预后与肿瘤细胞核分裂指数和浸润的关系最为密切。

不常见的肾上腺皮质癌亚型包括:嗜酸细胞性肾上腺皮质癌、粘液样型肾上腺皮质癌、肾上腺癌肉瘤。

    (二)分期

   推荐采用2004年UICC的肾上腺皮质肿瘤的TNM分期系统[21](表8,表9)。强调肿瘤体积大小,肿瘤局部侵犯或区域淋巴结转移定义为期,肿瘤侵犯邻近器官或远处转移定义为期。此前常用的是Sullivan改良的MacFarlance 分期系统[23-26]

 

三、临床表现

 

ACC的临床表现取决于肿瘤的功能状态和体积大小。50%~79%的ACC具有内分泌功能[27, 28],其中混合分泌皮质醇和雄激素的库欣综合征(CS)伴男性化[27] 最常见约35%~40%,单纯CS约30%,单纯男性化(痤疮、多毛、乳房萎缩、月经异常和声音低沉等)20%,女性化(睾丸萎缩、乳房增大等)约10%,分泌醛固酮的ACC罕见(2%)[29, 30]

儿童ACC约90%具分泌功能,绝大多数为雄激素,单一(55%)或混合分泌皮质醇(30%),单纯CS<5%[31-33]。多为男性化或假性青春期表现[10, 32]

非功能性ACC起病隐匿,多与肿瘤局部进展有关:腹部胀痛、纳差、恶心、低热、消瘦等[29, 34]。约50%可及腹部肿块,22%~50%则表现为转移症状[3]。肾上腺偶发瘤约2%~3%为ACC。

 

四、诊 断

   典型的功能性临床症状、肿块、转移等多能提供ACC的诊断线索,特别是合并男性化或女性化的CS者[35-37]。不过目前ACC的诊断更常见于肾上腺偶发瘤的筛查[38]

    ACC的临床诊断主要依靠影像学及内分泌检查,确诊则需依靠病理检查(表8,表9)。

 

表8 肾上腺皮质癌的TNM分期[21, 39]

分期

标准

原发肿瘤(T)

 

T1

肿瘤局限,直径≤5 cm

T2

肿瘤局限,直径>5 cm

T3

任何大小肿瘤,局部浸犯,但不累及临近器官

T4

任何大小肿瘤,累及邻近器官

淋巴结(N)

 

N0

无区域淋巴结转移

N1

区域淋巴结转移

远处转移(M)

 

M0

无远处转移

M1

远处转移

 

9  肾上腺皮质癌的临床分期[21, 39]

分期

T

N

M

T1

N0

M0

T2

N0

M0

T1-2

N1

M0

 

T3

N0

M0

T3

N1

M0

 

T4

N0

M0

 

任意T

任意N

M1

 

(一)内分泌检查

1.所有可疑ACC者必须进行内分泌检查评估[25, 36]。主要目的为:

(1)激素分泌方式可能提示恶性病变:如高浓度的脱氢表雄酮、类固醇前体、17β-雌二醇(男性者)等,同时分泌雄激素和皮质醇者高度怀疑皮质癌[10, 35, 36]

(2)自主性分泌皮质醇者术后可能出现肾上腺皮质功能不足;

(3)术前必须与嗜铬细胞瘤鉴别;

(4)特定激素可能作为肿瘤标志物便于术后随诊。

2.推荐根据病情选择的实验室检查项目(表10

 

10 ACC内分泌评估[27, 36, 40]

激素类别

推荐实验室检查

糖皮质激素(至少3项)

24h-UFC

 

过夜-1 mg-地塞米松抑制试验

 

血浆ACTH

 

血清皮质醇

性激素

脱氢表雄酮(DHEA)

 

雄烯二酮

 

睾酮(女性)

 

17β-雌二醇(男性或绝经妇女)

 

17-羟孕酮

 

脱氧皮质酮

盐皮质激素

血浆醛固酮/肾素活性比值(仅高血压和/或低血钾者)

排除嗜铬细胞瘤(至少1项)

24h尿-儿茶酚胺

 

血浆游离甲氧基肾上腺素或甲氧基去甲肾上腺素

 

(二)影像学检查(参考偶发瘤)

1.CT平扫 + 增强(推荐首选)  腹部。

2.MRI(推荐)  造影剂过敏或妊娠者代替CT,或者大的肿瘤术前评价与血管的关系。

3.FDG-PET(可选)  仅疑为转移瘤者。

4.骨扫描(可选)  疑骨转移者。

5.其他推荐必需检查  腹部超声波检查、胸部X线片和CT平扫,评价有无转移。

6.其他参考选择的影像学检查  核素肾血流图、IVU、MIBG(疑嗜铬细胞瘤者)。

(三)穿刺活检(可选)

  仅疑肾上腺转移瘤(参考偶发瘤)。

 

五、治

   

手术仍然是ACC的主要治疗手段。

(一)手术治疗

1.手术指征

(1)临床分期期肿瘤[25, 26, 29, 41-43]

(2)期肿瘤[44]:① 原发灶和转移灶能完全切除者;② 姑息减瘤,目的在于缓解皮质醇高分泌,并有利于其他治疗发挥作用,但预后差,生存期多<12个月[26, 42, 45]

(3)术后复发、转移[1, 44, 46, 47]:再次手术切除,可延长生存。

 2.手术范围  完全切除是获得长期生存的基础[41, 48, 49],应完整切除肿瘤包括其周围脂肪组织、可疑肿瘤受侵区域及淋巴结;邻近脏器受累者应同连原发灶整块切除如肾、脾切除、肝部分切除等[49, 50];肾静脉或下腔静脉瘤栓不是根治切除的禁忌,应一并切除[43, 51, 52]

3.手术方式  推荐开放手术[29, 38, 44, 53, 54]。腹腔镜手术可根据肿瘤具体情况选择,但术后复发率高(40%)[55, 56]

4.围手术期处理  ACC多具内分泌功能,围手术期应按CS原则补充皮质类固醇激素,非功能性者亦应酌情补充。

 

 (二)药物治疗

1.密妥坦(国外推荐首选)[44]  目前最有效的药物,主要作用于肾上腺皮质束状带和网状带细胞线粒体,诱导其变性坏死。适用于晚期肿瘤[57]或术后有残留病灶的患者(Ⅱ~Ⅳ期)。有效率约35%[9],多为短暂的部分缓解[34],但偶有完全缓解长期生存者[36, 58]。治疗可致肾上腺皮质功能不足,需监测皮质醇等。

注意事项[44]:开始剂量为2g/d,渐增量至血药浓度14~20 μg/dl(4~6g/d);监测临床症状及ACTH/UFC/电解质;调整皮质激素替代治疗的激素剂量;监测并根据需要纠正甲状腺功能、血浆睾酮及血脂水平;提供强力抑吐药物及其他支持治疗。

2.细胞毒药物  EDP / M方案[59](顺铂、依托泊甙、多柔比星、密妥坦)和Sz / M方案[60](链尿霉素、密妥坦)治疗晚期ACC,部分缓解率约50%。

 

(三)其他治疗

ACC放疗的有效性仍然证据不足[61]。可能仅在骨转移姑息治疗和高风险局部复发的病人中有一定作用;射频热消融治疗适用于无法手术的皮质腺癌或其多发转移病灶。介入栓塞肿瘤供血动脉,能使肿瘤体积明显缩小,分泌功能降低,缓解原发病灶引起的局部症状,提高晚期患者的生活质量。

 

六、预后和随访

   (一)预后的影响因素

    由于30%~85% 的ACC病人诊断时已有远处转移,其中大部分生存时间不超过1年。手术切除的期者5年生存率大约是30%。对于预后较为有利的因素有:较小的年龄、出现症状半年内确诊、肿瘤重量小于100g。预后较差的因素有:核分裂指数高、静脉浸润、重量超过50g、肿瘤直径超过6.5 cm、Ki-67 / MIB1阳性指数超过4%、p53阳性。

   (二)随 访

    对于临床分期期患者,若完整切除肿瘤,术后2年内每3月复查,2年后每半年复查,对于未能完整切除肿瘤的期患者以及期患者,前2年内应每2月复查,2年后根据肿瘤进展情况决定继续随访时限。随访的检查包括肾上腺超声/CT,尿液中激素水平的检测等。

 


第七节  肾上腺偶发瘤

[名词解释]

肾上腺偶发瘤(adrenal incidentaloma,AI):是指并非因肾上腺疾病行影像学检查,而偶然发现的肾上腺占位性病变,直径多≥1cm[1, 2]。AI 是一类疾病的特殊定义,而非独立的病理诊断。

 一、流行病学

   AI 的发现率占影像学检查人群的4%~6%[3-5],尸检发现率约6%(1~32%)[2, 6]。发病率随年龄而增高,CT检查人群,<30岁 AI 约0.2%,>70岁约7%[7]。男女发病率基本相当,发病年龄多在50~60岁,多数肿瘤大小在1~2 cm之间,多为无功能腺瘤[8]

 

二、病理及病因学

AI 多数来源于肾上腺皮质,其中良性、无功能性肿瘤占多数,但病理类型多种多样,几乎涵盖了肾上腺病变的所有类型:不同文献报道有差异(表11),总的来说,腺瘤约41%~52%,转移癌约19%,皮质癌约5%~10%,髓样脂肪瘤9%,嗜铬细胞瘤8%[4, 9],其中肿瘤≤4cm者腺瘤约65%[10]。>70%无功能,5%~20%为亚临床库欣综合征,原醛症约1%[1, 11]。恶性率约2%~3%,但随肿瘤大小变化[12]:肿瘤直径≤4cm、4~6 cm、>6 cm,其恶性率分别为2%、6%、25%[12]。有恶性肿瘤病史者转移癌约75%。左右发病无差别,双侧约10%~15%[13]

 

11  AI病因及病理特征[6, 13-15]

病理类型

发生率(%

肾上腺皮质肿瘤

 

   肾上腺皮质腺瘤

36~94

    非功能性

>70

    皮质醇分泌

0~12

    醛固酮分泌

0~7

    性激素分泌

罕见

 结节性增生

7~17

   肾上腺皮质癌

1.2~11

肾上腺髓质肿瘤

 

 嗜铬细胞瘤

1.5~23

   神经节瘤

0~6

 成神经节细胞瘤、成神经细胞瘤

罕见

其他类型肾上腺肿瘤

 

 髓质脂肪瘤

7~15

 脂肪瘤

0~11

   淋巴瘤、血管瘤、血管平滑肌脂肪瘤、脂肪肉瘤、肌瘤、纤维瘤、   神经纤维瘤、畸胎瘤

罕见

囊肿和假性囊肿

4~22

血肿和出血

0~4

感染和肉芽肿病

罕见

转移癌

0~21

假性肾上腺肿块(胃、肾、肝脏、胰腺、淋巴结等来源的肿块)

0~10

 

 

三、临床表现

 

AI 者均无相关病史和临床表现提示肾上腺病变,而因其他原因检查发现,这些原因包括非特异的腹痛(29%),其他疾病(21%)或腹部手术后(11%)的随访,肝胆疾病(12%),腰痛(7%),肾脏疾病(5%)等[16]

多数 AI 没有“症状”,可能的原因有二:①肿瘤无内分泌功能或分泌的激素较少,不足以引起相关症状[17];②部分患者的亚临床性表现如库欣综合征、原醛症、嗜铬细胞瘤的高血压、糖尿病、肥胖、紫纹、骨质疏松月经异常、低血钾、女性多毛症等相关症状未引起足够重视而被忽略。尤其是高血压,在 AI 的发生率为41%[18],远高于普通人群。

 

四、诊断及鉴别诊断

主要解决3个问题:(1)良、恶性?(2)原发性、转移性?(3)内分泌功能性?

(一) AI良恶性

临床主要依靠影像学检查,但确诊仍需病理。

1.影像学  主要依据良恶性肿瘤在生理及代谢方面的3点差异[19-23]:① 细胞内脂质密度;② 血流灌注状态;③ 肿瘤代谢状态。

(1)影像检查方法

1)CT(推荐首选)

2)MRI(推荐):不优于CT,除非妊娠、儿童、造影剂过敏[24]

3)超声检查(可选)[14]:用于初筛。

4)PET(可选):对鉴别转移瘤可能有益[25],仅用于CT可疑或恶性肿瘤史者[14, 26]

(2)下列影像特点提示 AI 良性可能,反之则恶性可能大。

1)肿瘤直径 <4 cm[12, 14, 27, 28]:恶性率<2%。而≥4 cm 则诊断肾上腺皮质癌的敏感性约 90%,虽然76%最终被证实为良性[7, 28]。多数皮质癌>6 cm[29, 30]

2)边缘清楚规则,密度均匀,平扫 CT值 ≤10 Hu[22, 23, 31]:敏感性71%,特异性98%。而边界不规则、坏死、钙化则提示恶性,100%的肾上腺皮质癌和转移瘤平扫 CT值 >10 Hu[32]

3)增强扫描造影剂10~15分钟内清除率>50%[33, 34]

2.穿刺活检(可选)  细胞学无法区分原发性肾上腺皮质癌与腺瘤[35-38],且属有创检查,并发症的发生率为8%~13%[39-41]。仅推荐于可疑肾上腺转移癌,敏感性达80%~100%[38, 40-44]。指征如下[12]:①恶性肿瘤病史;②没有其他转移灶征象;③肿瘤密度不均匀,平扫 CT值>20 Hu;④排除嗜铬细胞瘤,以免穿刺诱发高血压危象。

(二)鉴别原发与转移

具有恶性肿瘤病史的 AI,转移癌为最常见的原因,约占50%~75%[29, 45, 46]。原发肿瘤多见于肺、乳、肾、甲状腺、胃肠道的癌以及黑素瘤、淋巴瘤等[10],原发灶不明的肾上腺转移癌罕见[47]。寻求其他部位转移证据以及18F-FDG-PET有助诊断,但约16%的肾上腺良性病变FDG也可高摄取[48],必要时穿刺活检。

 

(三)内分泌功能状态

所有 AI 均应行相关内分泌检查,除非髓样脂肪瘤和单纯肾上腺囊肿[12, 49]。目的在于明确有无嗜铬细胞瘤、皮质醇增多症、原醛症及性激素异常等,筛查结果可疑者,应行相关确诊试验。

推荐筛查实验如下:

1.24h尿儿茶酚胺,血尿甲氧肾上腺素类(甲氧基肾上腺素、甲基去甲肾上腺素);

2.24h尿游离皮质醇,过夜小剂量(1mg)地塞米松抑制试验;

3.血钾、血浆醛固酮/肾素活性比值(高血压者);

4.睾酮、脱氢表雄酮(女性多毛、男性化者)。

    双侧 AI,除明确的肾上腺皮质结节状增生和嗜铬细胞瘤外,尚需了解有无肾上腺皮质功能不全。

 

五、处理原则

 

AI的治疗主要取决于有无内分泌功能及良恶性[50],同时顾及患者的全身状况和意愿。

(一)手术治疗

1.推荐手术指征

(1)具有内分泌功能者[7, 8, 14, 40, 51-53]

(2)可疑恶性者;

(3)肿瘤直径≥4 cm者[8, 14, 15, 51, 54]

(4)孤立的肾上腺转移瘤,原发瘤可控[55]

(5)无功能肿瘤,直径<4cm,视具体情况也可选择手术。

2.手术方式

(1)腹腔镜手术(推荐首选):应根据肿瘤大小和不同的技术条件具体选择。① 直径<12 cm良性肿瘤[56];②无局部侵犯的转移瘤也可考虑腹腔镜。

(2)开放手术:周围侵犯的转移瘤和肾上腺皮质癌。

3.围手术期处理  具有内分泌功能活性的AI分别参照相关章节。

(二)等待观察

肿瘤直径<4cm的无功能AI等待观察是安全的。但如果在随访中肿瘤增大>1cm /年,或出现内分泌功能应选择手术治疗[28]

 

六、预后和随访

 

(一)预后

肾上腺皮质癌5年生存率<50%;慎重选择的肾上腺转移瘤术后无病中位生存期约2~3年[57]。良性肿瘤术后预后良好。亚临床库欣综合征术后心血管风险下降。

长期随访研究表明,多数无功能AI稳定,5%~25% 增大至少1cm / 年,但约3%~4%体积缩小[28, 58-60];恶性率约1/1000[12];20%可出现内分泌功能,最多见皮质醇增多,特别是肿瘤>3cm者[59]

(二)随访

1.未手术者

(1)每年复查1次过夜1-mg地塞米松抑制试验和24h尿儿茶酚胺/血甲氧肾上腺素,连续4年[4]

(2)首次6~12个月内复查CT,以后每年复查1次。

(3)如肿瘤增大(>1 cm / 年)或激素分泌过多,推荐手术。

2.手术后病人的随访根据肿瘤的临床和病理类型参照相关章节随访。


                 第八节  肾上腺性征异常症

[名词解释]

肾上腺性征异常症:又称肾上腺性征异常综合征(adrenogenital syndrome),1865年DeCrecchio首先描述,系肾上腺皮质增生或肿瘤分泌过量性激素,致性征及代谢异常。据其病理基础可分为两大类:① 先天性肾上腺皮质增生;② 肾上腺皮质肿瘤,多见于皮质癌。

先天性肾上腺皮质增生(congenital adrenal hyperplasia,CAH):是由于某些肾上腺皮质激素合成酶先天性缺乏,使正常的皮质激素合成部分或完全障碍,刺激垂体代偿性分泌过量ACTH,而致双侧肾上腺皮质增生的一组常染色体隐性遗传性疾病。

女性假两性畸形(female pseudohermaphrodism):指具有正常卵巢、子宫和输卵管的个体,外生殖器的分化出现异常。其外阴男性化严重程度分为5级:1级阴蒂肥大,无阴唇融合;5级阴蒂

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发表于:2013-07-28 13:40

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