对比剂肾损伤

对比剂急性肾损害（Aute Kidney Injury AKI）又称对比剂肾病（Contrast Induced Nephropathy CIN），是使用碘对比剂的重要并发症，是获得性AKI的主要原因^[1]，尤其对于合并肾功能不良的患者，明显导致近、远期不良事件的增加和医疗费用的增加^[2,3]。近年来，随着接受对比剂检查的患者逐渐增多，对比剂急性肾损伤越来越受到重视。随着研究的逐步深入，对其发病基础和临床意义也逐渐有了更深一步的了解。

1．对比剂AKI的发生率和预后

报告的发生率依病人群体、基础危险因素不同有很大差别。另外，这也和对比剂肾病的定义不同也有很大关系。最近的文献中对比剂AKI的典型定义是在使用造影剂后24小时内血肌酐（SCr）升高，至5天达高峰。血肌酐（SCr）峰值超过0.5-1.0mg/dl或超过基础值25-50%以上。临床实验中应用最多的定义是使用对比剂后48小时，血肌酐（SCr）升高0.5mg/dl或超过基础值25以上。欧洲放射学会的定义是血管内使用对比剂后3天内出现的肾损伤（SCr升高0.5mg/dl以上或超过基础值25%以上）并除外其它原因^[4]。急性肾损伤网的的定义更为严格，为SCr升高0.3mg/dl合并少尿。

关于对比剂AKI的发生率的了解来源于对大量住院患者的调查。过去10年来，对比剂AKI的发生率从15%逐渐降到7%^[5]。这得宜于对这一问题的日益重视、对危险因素的更好的控制以及低肾毒性对比剂的出现。但由于需使用对比剂的操作越来越多，每年还是有很多的对比剂肾病患者。目前对比剂肾损伤已成为继低灌注性急性肾损伤、药物性急性肾损害之后的继发性急性肾损害的第三大病因，约占其总体的11%^[6]。

发生急性肾损伤后，患者的死亡风险明显增加。经对约16000名使用碘对比剂检查的住院患者进行回顾性调查发现^[7]，发生急性肾损害者达183例。合并AKI的患者的住院死亡率为34%，而不合并AKI者住院期间死亡率为7%。即使经合并症调整后，合并AKI患者的死亡率仍是不合并AKI患者的5.5倍。另一对7856患者的研究发现^[8]，对比剂肾损伤的发生率为3.3%，住院死亡率显著增高。患AKI的患者的住院死亡率为22%，需要透析的患者为35.7%，而无AKI者仅为1.4%。随访发现，对比剂AKI的1年死亡率为12.1%，5年死亡率为44.6%，而未患AKI则分别为3.7%和14.5%。表明对比剂AKI的死亡风险可持续很长时间。

在对439例肾功能不全（SCr1.8mg/dl）的PCI患者调查后发现^[9]，对比剂AKI的发生率为37%。其中，合并AKI患者的住院死亡率为14.9%，而不合并对比剂AKI的患者为4.9%。需要透析的AKI患者的1年累积死亡率为45.2%，而不需要透析的AKI患者的1年累积死亡率为35.4%。在接受急诊经皮冠脉介入治疗（PCI）的患者中，患AKI的患者的近、远期死亡率显著增高^[10-11]。AKI是死亡的独立预测因素^[12]。

AKI对住院时间和治疗结局的影响：除了增加死亡风险外，对比剂AKI还和包括PCI后晚期心血管事件在内的许多不良结局相关。一项对5967位PCI患者的研究发现^[12]，AKI的发生后，1年内MI、靶血管重建等显著增多。对比剂AKI、术后CK-MB的升高以及后期心血管事件的增加存在相关性。术后SCr升高是比心肌酶CK-MB更有力的晚期死亡率预测指标。肌酐升高者1年死亡率为16%，如果合并CK-MB升高，则1年死亡率升高到26.3%^[13]。

无论既往肾功能正常或异常，合并AKI后冠脉搭桥术（CABG）、大量出血、血管并发症均显著增多，且1年内的不良事件累积发生率显著增高，既往有肾脏疾病史者发生率更高^[14]。

AKI导致住院时间延长和医疗费用增加。PCI后无论基础肾功能如何，患AKI者的住院时间长于无AKI者，医疗花费也显著增高。在对200例接受急诊PCI的患者调查中，出现AKI者住院时间延长、临床过程更复杂、死亡风险更大^[11，14]。

虽然大多数对比剂AKI多为一过性肾功能损害，但少数患者仍需要透析治疗。需透析的风险依患者基础疾病的不同而不同，但一般不超过1%^[15]。使用高渗性对比剂后发生AKI的风险更高。研究发现，合并基础肾损害的AKI需透析者约占4%，此类患者的住院及1年死亡率显著增高^[16]。

2．对比剂AKI的病理基础

慢性肾脏病（CKD）是发生对比剂AKI的充要条件。CKD患者（eGFR＜60ml/min/1.73m²）（对老年女性相当于SCr＞1.0mg/dl，对老年男性相当于SCr＞1.3mg/dl）的肾小球已经严重受损，在使用碘对比剂、CABG或肾毒性药物等的情况下，肾功能很容易进一步恶化。因此，对比剂AKI的发生是在肾小球减少的基础上，由于肾上腺素、内皮素以及碘对比剂诱发的肾血管收缩的结果，由此可使肾血流减少50%以上，可持续达数小时。碘对比剂在肾小管和集合管的积聚使肾脏在透视下持续显影，肾小管细胞可因此而损伤甚至坏死。肾小管受损程度和碘对比剂与其接触的时间有关，因此在使用对比剂之前、中、后保持足够的肾脏灌注十分重要。外髓质肾血流的持续减少引起肾髓质缺氧、缺血性损伤甚至肾小管细胞的坏死。通过上述途径，其它病理生理过程如氧化应激和炎症反应等可进一步导致肾脏损伤^[17]。另外，介入治疗过程中持续的低血压、粥样斑块碎屑、出血并发症等都可加重肾脏损伤^[17]。

3．发生对比剂AKI的危险因素

由于对比剂AKI的很多危险因素是不可干预的，因此建议使用“风险标志”这一术语，而不使用“危险因素”。

基础肾小球滤过率（GFR）反映了肾小球功能，eGFR＜60ml/min/1.73m²表示肾功能降低，此类患者应高度注意^[17]。其他风险标志包括：糖尿病、血容量不足、肾毒性药物、血流动力学不稳定以及其他合并症^{[12,13,14,18]}。

糖尿病既不是AKI的必要条件，也不是AKI的充分条件。但是，它却是CKD患者发生AKI的风险加倍器。关于PCI患者的几个大型研究表明^[12，14]：对比剂AKI和血流动力学不稳定的指标如围手术期低血压、使用IABP等显著相关。低血压、贫血等加重肾脏缺血，增加AKI的风险，甚至可导致急性肾衰^[19]。当并存多种危险因素时，AKI的风险、需透析的风险均显著增加^[18]。

由于多重危险因素的存在，人们正在研究AKI风险的评分体系^[5,18]。目前公布的几套方案都尚未成熟，因此不能在临床常规使用。但应知道，如果患者合并CKD、糖尿病（DM）和其他合并症，发生AKI的几率为50%，接受急诊透析的几率为15%。

在心原性休克时、由于血管再通的益处大于手术的风险（如主动脉内气囊反博IABP）而采取手术时、对复杂病变的患者在几天内连续使用对比剂时，AKI发生几率大大增加^[20]。关于接受对比剂的最佳间隔时间还未确定，总的原则是对AKI者尽量减少给予额外对比剂，以免使预后恶化。大多数临床实验采用10天作为观察期，以观察患者在第一次接受对比剂后是否发生了AKI。造影后接受CABG的患者，AKI风险也增加。目前，关于接受心脏或肾脏移植的患者发生对比剂AKI的风险还不清楚，临床医生应采取保守态度，将其视为高危病^[20]。

4．新的肾损伤标志物

如前讨论，对基础肾功能和AKI来讲，SCr既不直接也不敏感。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Lipocalin）是脂质运载蛋白家族的一员，由于其分子量很小，不易降解，可很快排泌并可在尿中测到。在肾缺血、肾毒性药物或使用对比剂治疗后，该物质主要聚集在患者的皮质肾小管、血液和尿液中。可见，全血中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白可能是导管室及时检测AKI的早期、敏感的生化标志物^[21,22]。胱蛋白酶抑制物C（Cystatin C）是一种血清蛋白，它通过肾脏排泌，可作为测定肾功能的指标。所有有核细胞均可分泌胱蛋白酶抑制物C，其分子量很低，因此可自由的通过肾小球滤过膜。其血浆浓度和肾小球滤过率相关。其浓度和身高、体重、肌肉容量、年龄及性别等无关。单次随机采血即可测量。胱蛋白酶抑制物C比Cr更能准确反映肾小球滤过率，已经被美国FDA批准使用。将来该指标有望取代SCr，成为新的反映肾小球滤过功能的指标^[23]。

5 对比剂肾损伤的预防

做好基础肾功能筛查是预防AKI的最有效措施。对比剂AKI危险因素的研究中均列出了基础SCr异常、低GFR或CKD。几乎每份多元回归分析都提示CKD是对比剂AKI的独立预测指标^[5,8,24]。eGFR＜60ml/min/1.73m²（CKD 3-5期）发生对比剂AKI的风险显著增加，对此类患者应严格注，即使肾功能稳定的患者也是如此。对重症患者，尤其合并心原性休克、心衰、药物肾损伤等时，肾功能严重不稳定，AKI的风险大大增加。因此，应用对比剂前临床评估肾脏功能十分重要。由于单纯SCr不能提供准确的肾功能评价，因此对肾功能稳定的患者，推荐使用eGFR作为评价指标^[25]。

在某些情况下，如门诊接受冠脉CT血管造影（CTA）的患者，测量eGFR很不方便。这时，使用一些简单的调查/问卷表有助于发现AKI的高危患者^[26]。简单的7步问卷如下：1）肾脏病史；2）既往肾脏手术史；3）蛋白尿；4）糖尿病；5）高血压；6）痛风；7）使用肾毒性药物（非甾体类解热镇痛药物等）。大多数CKD患者有1项或以上上述情况，如果准备择期使用对比剂，建议使用前测定SCr。

如情况紧急，而且早期接受对比剂检查/治疗的益处明显大于等待SCr所承受的风险，急诊PCI术前可先不测定SCr或eGFR^[27]。但是，必须预先采血备测。术后及早评估患者基础肾功能，以便预测AKI的风险并提早采取预防措施。

6．对比剂的使用

6．1 对比剂选择：碘对比剂含有不透X线的碘原子，为水溶性。依据渗透压大小分类：高渗对比剂（HOCM）~2000mOsm/kg、低渗对比剂（LOCM） 600~800mOsm/kg、等渗对比剂（IOCM）290 mOsm/kg。在过去的40年中，对比剂的渗透压逐渐降低到了生理水平。在19世纪50年代，只有高于血浆渗透压3~5倍的HOCM（diatrzoate）。到19世纪80年代，LOCM如iohexol、iopamidol（碘帕醇）和ioxaglate开始出现，其渗透压为血浆的2~3倍。到19世纪90年代，非离子型等渗造影剂如iodixanol（依克沙醇））出现，其渗透压和血浆相等。高于血浆渗透压的对比剂，可引起红细胞变形、体循环扩张、肾小动脉收缩以及直接肾小管毒性等副作用。LOCM的AKI风险显著低于HOCM。关于不同LOCM对比剂的对比研究样本量都较小，尚未能得出有意义的结论^[28]。

曾报道对CKD和DM患者使用iodixanol可减少AKI的风险。在16个头对头随机研究（2727例患者）中，iodixanolAKI发生率显著低于LOCM^[29]。系统回顾也显示iodixanol AKI发生率最低^[30]，该研究纳入17个前瞻性临床研究（1365例患者），但其中只有2个研究是iodixanol和LOCM头对头比较研究，13个研究以安慰剂做对照，2个研究则是比较HOCM和LOCM的。

CIN共识工作组认为，iodixanol是目前肾毒性最小的血管内使用对比剂。韩国一项头对头随机研究显示对接受PCI的AKI高危患者，使用iodixanol组AKI发生率显著低于LOCM组^[31]。但是，最近对接受CT检查的AKI低危患者的研究发现，静脉内(或冠脉内)使用iodixanolAKI发生率和LOCM相似^[32，33]。

ACC/AHA在对合并CKD的急性冠脉综合征患者的处理指南中，将IOCM使用列为I类指征、A级推荐。美国国家肾脏基金肾病控制指南也推荐对透析患者使用IOCM，以避免出现容量超负荷和其他并发症。

6．2 对比剂的量：大量研究表明，对比剂用量是AKI的预测因素^[12,18]。AKI者的平均用量大于无AKI者。但是，对高危患者，即使使用的对比剂量少于30毫升，对肾功能也可能产生不利影响。目前建议，接受对比剂的量不应超过基础eGFR毫升数的2倍^[34]。这意味者，对明显CKD患者，诊断性导管检查使用对比剂量应少于30毫升，如果要进行PCI的话，使用的对比剂量应低于100毫升。

6．3 动脉内使用和静脉内使用：已经证明，动脉内使用对比剂比静脉内使用对比剂更容易导致AKI。但对目前常做的静脉内加压弹丸氏注射对比剂对AKI的影响没有文献报道。由于做心脏CTA检查需对比剂量约为80-120毫升。因此，对高危患者，为尽量减少对比剂用量，造影-PCI比CTA-CAG-PCI似乎更合理。

7 降低AKI风险的其它策略

7．1撤除肾毒性药物：虽然还没有关于AKI时撤除肾毒性药物的研究，但在使用对比剂之前，最好停用数天非甾体类抗炎药物、大剂量袢利尿剂、氨基糖甙类抗生素等肾毒性药物。在使用对比剂之前应停用双胍类降糖药物，这不仅是因为其肾毒性，而且还因为一旦发生AKI，它可导致乳酸酸中毒。如果AKI患者偶尔使用了该药，可通过透析帮助该药从体内排出。总的来说，只有确信未发生AKI时，才可以重新使用该药。对于ACEI/ARB在使用对比剂时应否停用，尚有争论。除一项关于ARB的实验结果尚未发表外，关于此类药物防止AKI的已发表研究结果并未证明其有害。因此，如有使用此类药物治疗心血管和肾脏疾病的指征，目前认为还可继续使用。

7．2 扩容：扩容、纠正脱水是预防AKI的有效方法。使用等渗晶体液（生理盐水或重碳酸盐溶液）比低渗（半）溶液可能更有效^[35]。目前尚没有研究支持重碳酸盐溶液比生理盐水更好，关于重碳酸盐溶液的效果尚需进一步证明。

目前，还没有关于液体量和输液速度的研究。术后6小时内尿量大于150毫升/小时可使AKI发生率减少。由于并不是所有静脉输注的液体都存留在血管内，为达到尿量大于150毫升/小时的效果，在术前3-12小时和术后6-12小时应保持1.0-1.5ml/kg/min的输液速度。口服补液可能有一定益处，但尚无证据表明其效果和静脉输液相当。

7．3 透析或血液滤过：虽然对比剂可通过透析排出，但预防性透析能否降低AKI的风险还不清楚，即使是在对比剂使用的同时或使用后1小时内透析。有报道对高危病人（SCr3.0-4.0mg/dl，eGFR15-20ml/min/kg），在使用对比剂前6小时或使用对比剂后12-18小时内行血液滤过可降低死亡率和血液透析的风险^[36]。血液滤过可维持适当的血管内血容量、减少肾毒素以免加重AKI，使AKI的高危患者趋于平稳，降低无尿、容量负荷过重、电解质紊乱的发生，这些和死亡率的降低均有关系。在肾科医生的指导下，在颈静脉或股静脉置入双腔导管与外部机器连接，进行血液滤过。血液以100ml/min的速度被抽出，等渗置换液体以1000ml/h（和超滤液相匹配）进入，这样无液体流失。血液滤过在开始时应给予肝素5000U，以后以500-1000u/h持续泵入。心脏手术时须停止血液滤过治疗，套管中充以生理盐水。术后即刻，可再开始滤过。这种疗法只对高危患者、在有肾科医生会诊和透析的条件情况下使用。

7．4 药物策略：目前，无确切证据表明那一种药物能预防AKI的发生。对于碘对比剂，有小规模实验结果的药物有抗氧化剂（抗坏血酸）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、他汀、茶碱类、前列腺素E1（PGE1）等^[37]。

其中，抗坏血酸已有多中心、双盲、安慰剂对照的研究（n=231）^[38]。该研究给予维生素C3.0g术前晚口服、3g术后口服日二次，结果表明可降低AKI发生率。

虽然NAC用的很多，但已经发表的九个荟萃分析结果均不一致^{[37 39]}。重要的是，只有那些NAC使SCr降到正常值以下的实验（通过减少肌肉生成Cr），可减少肾损伤的发生。由此可见，NAC似乎是通过减少Cr形成，而不是保护肾脏来预防AKI的发生。新近发表的REMEDIAL研究表明^[40]，使用重碳酸盐溶液补充血容量结合补充NAC比单用NAC预防AKI更有效。各实验使用的NAC剂量不同，但最有效的剂量是1200mg，bid，术前1天至术后1天口服。

目前，尚未证明苯氧基氢化阿托酸（消炎止痛药）、多巴胺、钙拮抗就剂、心房利钠肽和左旋精氨酸等在预防AKI中有效。速尿、甘露醇以及内皮素受体拮抗剂可能有害^[37]。

使用对比剂的心血管病患者大都具有动脉粥样硬化的高风险。因此，绝大多数患者应该接受他汀治疗，使LDL-C降到70mg/dl以下。有实验表明，服用他汀的患者发生对比剂AKI的几率较低^[41]。最近刚发表的一个小的随机研究结果也支持这一发现^[42,43]。他汀类药物肾保护作用的原因可能涉及：1）在肾小球水平保护血管内皮功能。2）抑制全身的炎症反应因子。因此，他汀应作为接受对比剂患者的标准治疗，在接受对比剂前、后长期使用。

由于药物治疗AKI的效果尚不肯定，建议谨慎使用药物治疗。应强调对有可能发生AKI的患者住院期间应每天随访Cr和电解质，出院后第48小时、96小时再次复查。如出现尿异常、高血钾和容量负荷过重等，可能是AKI的表现，应再次住院。

8 未来的预防手段

由于对比剂AKI的肾损害是一个时间过程，是可以修复的一种损伤，将来的发展方向是研究口服或静脉使用的抗氧化剂、肾内注射扩血管药物、开发肾毒性更小的对比剂，研究有效的水化方法以促进排尿，研制对比剂滤出设备等。另一个方向可能涉及冠状窦取血滤出对比剂，从而避免对肾脏的损伤。如果心血管介入操作能在无AKI风险的情况下进行，各种心血管不良事件就会大大减少。因此，有必要组织大规模的各种预防对比剂AKI的临床实验。

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