婴幼儿血管瘤的早期生长特征：父母所拍照片传递给我们的信息

吉毅（翻译）

Megha M.Tollefson,MDa and Ilona J.Frieden,MDb

aDepartments of Dermatology and Pediatric and Adolescent Medicine,Mayo Clinic,Rochester,Minnesota;and bDivision of Pediatric Dermatology,University of California,San Francisco,California

研究背景

婴幼儿血管瘤在新生儿期常有一个生长迅速的阶段。大部分的血管瘤在出生后5月时即停止增长，而许多患儿在此后才到专科医生处就诊。

研究新知

血管瘤增长最快的时期是出生后的1至2月，远早于此前的估计。高危血管瘤患儿应给予密切的随访观察，相应的治疗应早于或在生长最迅速的阶段即进行。

摘要

研究背景及目的

通常认为，出生后的前几个月是婴幼儿血管瘤（infantile hemangiomas,IH）增长迅猛的时期，但对IH在患儿出生后3月内的早期生长细节尚不清楚。本文的拟通过患儿父母拍摄的IH照片，研究颜面部IH的早期增长特征，为临床医师及合并高危IH患儿的父母提供更好的指导。

方法

收集30例IH患儿的系列影像资料（拍摄间隔从1至2周到6月），通过影像资料对血管瘤的颜色、厚度及致畸程度进行分析。记录出生时是否存在IH前体。计算不同年龄时间段的平均得分，结果采用符号秩检验进行分析。对IH患儿的最佳转诊时间进行评估。

结果

IH呈非线性生长；大部分IH在生后的5.5.至7.5周时生长最为迅速。最佳转诊的平均时间为生后4周。65%的患儿在出生时即存在血管瘤前体。

结论

出生后前8周是血管瘤生长最快的时期，远早于此前的估计，而特殊查与初始治疗往往在此之后。本文的研究结果提示，针对高危IH，应将现行的转诊与初始治疗时间提前，从而在IH生长最迅速前或在生长最迅速时即给予有效治疗，而不是待生长已结束后才开始干预。

关键词

婴幼儿血管瘤（infantile hemangioma）;草莓状血管瘤（strawberry hemangioma）;高危（high-risk）;转诊（referral practice）

缩略语

CI=confidence interval可信区间

IH=infantile hemangiomas婴幼儿血管瘤

婴幼儿血管瘤（IH）是婴幼儿期最常见的肿瘤，在白人儿童中发病率约为4%。早期增长迅速、随后瘤体生长停滞并慢慢消退是血管瘤典型的生长过程。大部分IH并不引起严重的并发症，但极少数IH可导致毁容或功能障碍，特别是累及颜面部或重要器官的血管瘤。此外，病人及其家属的生活质量也会因此而受到严重的影响，如父母常常会担心肿瘤增长失控，感到焦虑、内疚与悲伤等；而患儿也会因瘤体导致的明显缺陷，自尊心受损甚至遭到同龄儿童的嘲笑与欺负。对于这些需要及时处理的血管瘤，最佳的治疗应是在出现永久性的解剖结构畸形或后遗症之前、或在出现这些征兆时即进行。

血管瘤的增殖期通常在出生后的1年内，大部分血管瘤在出生后6至9月时便停止生长。最近，一篇前瞻性队列研究对超过1000例IH患儿进行分析发现，血管瘤的增殖期较此前估计的大大提前：血管瘤在出生后3月时即已增长到最大瘤体时的80%，而80%的血管瘤在出生后5月时便停止生长。通常情况下，患儿到儿童皮肤科门诊就诊时的平均年龄为5月龄左右，此时大部分血管瘤已停止生长并已出现相应的并发症。基于这些前期发现，本文拟对出生后3月内的血管瘤的增长情况进行研究，从而更好的探索血管瘤的增长特征，明确血管瘤的增长是否与年龄变化存在线性关系。此外，更好的了解血管瘤早期增长特征将有助于制定新生儿和婴儿期血管瘤的最佳评估时间，高危血管瘤（易导致残留疤痕或其他并发症的血管瘤）患儿的最佳转诊与治疗时间。我们通过收集患儿父母拍摄的、从患儿出生时到生后前几月的照片，以此来研究血管瘤的早期增长情况。

方法

本研究获得机构审查委员会批准。于2009年1至2011年3月，将来至加利福利亚大学旧金山分校儿童皮肤科门诊与美国国家脉管性疾病组织（一个患者咨询与资助机构）的病人纳入进行研究。患儿父母按要求填写简要的双亲调查表，同时提交患儿各时期IH的照片。照片需在患儿2.5至6月龄之前、每间隔2周左右拍摄一次。72个家庭表示对本项研究感兴趣。其中，36个家庭按要求通过光盘、加密邮件或硬拷贝等方式返回同意书、调查表和照片。6例患儿因资料不全、不适当的照片拍摄间隔及照片质量较差等问题而未纳入本次研究。

其余30例患儿满足纳入标准。针对父母自己难以识别的IH，由本文作者做进一步鉴别，同时对血管瘤类别进行划分，如为节段型、表浅型、混合型还是皮下血管瘤等。病人资料按调查表中的提示由患儿父母填写。回顾分析未包括患儿的医疗记录。所获得照片的拍摄时间间隔通常为1至2周（图1、图2），部分照片拍摄间隔稍短或稍长。日期与年龄已从照片上删除。每一例患儿都是在开始拍照后2月，才由MMT与IJF介入进行随访调查。在此项研究开始前，MMT与IJF均对本组资料以外的患儿照片进行对比分析，从而统一评分方法以获得最可靠的结果。

对每张照片上的三项指标进行打分，这包括瘤体颜色、厚度及致畸程度。瘤体颜色的强度分为1至4级（1=无法察觉，2=难以察觉，3=红色，4=鲜红色），瘤体厚度分为1至4级（1=平坦/无，2=稍突起，3=突起，4=突起明显），致畸程度分为1-3级（1=无，2=有，不明显，3=有，非常明显）。两位评分者（MMT与IJF）分别对每位患儿的照片进行观测，以辨别出瘤体差异最大的两张照片。各患儿的综合评分为三项评分之和。

结果

病人资料

30例患儿符合标准从而被纳入本项研究。其中，22例（73%)为女性，8例为男性（27%）。19例（63%）合并局灶性血管瘤，11例（37%）合并节段性血管瘤。大部分患儿为原发性浅表血管瘤（24例，80%），1例（3%）患儿为原发性皮下血管瘤，另5例（17%）患儿为混合性血管瘤。5例（17%）患儿为早产儿（妊娠<37周），其余均为足月产。除1例外（双胞胎），均为单胎。每例患儿均有1个血管瘤瘤体纳入进行分析。其中，28例（93%）位于颜面部，余下2例分别位于头皮与颈部。

血管瘤前体与生长特征

患儿照片拍摄的平均时长为19.1周（中位时间20.8周，9.4-24.9周，95%可信区间（CI）为17.4-21.2）。只有2例患儿照片的最后拍摄时间早于出生后12周。30例患儿中，26例（17例局灶性，9例节段性）有出生当天的照片，其中，17例（65%）患儿有血管瘤前体，这包括17例局灶性血管瘤中的10例（59%）及9例节段性中的7例（78%）。

瘤体颜色、厚度与致畸程度在生后8周内的变化较8周后更为明显（P<.05）（图3）。瘤体颜色的变化较瘤体厚度与致畸程度的变化更为明显，但无统计学上的差异。通过对综合得分的评估，血管瘤在患儿出生当天到8周龄时的增长率显著高于8周龄后（P<.001）（图4与图5）。

为进一步明确血管瘤的增长与年龄变化是否为线性关系，即血管瘤的增长率在其整个增殖周期是保持一致还是有某一个增长的关键时期，我们对各时期的照片进行对比研究。照片拍摄的平均间隔时间为2.2周（中位时间2.1周，95%CI 2.0-2.7）。对血管瘤增长最快的时间段（最快增长率）进行评估。30例患儿中，29例患儿（97%）的血管瘤为非线性增长，5.5周龄（95%CI 4.6-6.3）至7.5周龄（95%CI 6.7-8.4，中位年龄4.3-6.8）时瘤体增长最为迅速。只有1例患儿（3%）的血管瘤瘤体增长率始终保持不变。同时，通过主观评估，我们可以断定，在瘤体增长最迅速前给予及时有效的治疗，可以获得最大的疗效。有鉴于此，本组患儿的平均转诊年龄为4.0周（中位年龄3.6，95%CI 2.7-4.9）。

治疗

30例患儿中，20例患儿（67%）接受过不同方式的治疗。8例患儿（40%）接受过2种方式的治疗，12例患儿（60%）接受过1种方式的治疗。这些治疗方式包括涂擦和/或局部注射甾类药物，口服普萘洛尔、口服甾类药物，手术、脉冲染料激光术及涂擦噻吗洛尔。治疗开始的平均年龄为11.4周（中位年龄10.7周，95%CI 8.8-13.6），仅6例患儿在出生后9周前接受过治疗。在这6例患儿中，2例使用噻吗洛尔局部涂擦，2例接受脉冲染料激光术，1例口服甾类药物，1例口服普萘洛尔。此外，在这6例患儿中，有4例患儿随后（晚些时候年龄段）接受了其他方式的治疗：2例口服普萘洛尔，1例使用噻吗洛尔局部涂擦，1例行减瘤手术。除外接受早期治疗的这6例患儿，分析结果仍提示出生当天到8周龄时的增长率显著高于8周龄后（P<.005）。这24例患儿血管瘤增殖最迅速的时期是在出生后5.6周（95%CI 3.2-8.0）至8.1周（95%CI 4.6-11.5）。对剩下10例未接受过任何治疗的患儿的综合评分进行分析显示，瘤体增长率最高的时期仍为生后前8周（P<.05）。在出生后6.4（95%CI 4.7-8.0）至8.5周（95%CI 6.4-10.7）肿瘤增长最为迅速。

讨论

增长是IH的本质特征。虽然IH的大体生长规律已经明确，但其早期生长的细节仍不明了。本研究的目的即希望通过对瘤体颜色、厚度及致畸程度的分析，明确IH早期增长的特征。我们采用与此前不同的方法，即通过父母拍摄的患儿血管瘤照片进行对比分析，探索婴儿期血管瘤增长的特性，同时明确瘤体增长最为迅速的时期。

本组患儿提供的、最后拍摄照片时的平均年龄为19.1周，而最近的资料标明，IH在此时多已停止生长。本组资料显示，大部分血管瘤的增长都出现在生后8周内，表浅性血管瘤在这期间的增长尤为明显。在生后5.5至7.5周，血管瘤增长最为迅速，提示其生长与时间并非线性关系。剔除9周龄前接受过治疗的患儿，数据会更加真实明显，但事实表明生长与时间仍为非线性关系。这一小部分接受早期治疗的患儿，尽管不同的处理方式可能会引起不同的反应，但并未对结果产生显著的影响。此外，对未接受过任何治疗的患儿资料进行单独分析，结果仍同前一致。

目前，对血管瘤早期增长的特征尚不明了。本研究结果提示，有必要对现行的血管瘤处理方式进行改革：应迅速地对早期血管瘤做出诊断，对高危血管瘤（表1）应密切随访观察（如1至2周随访一次）；同时，考虑到血管瘤增殖最迅速的年龄为5.5至7.5周龄，在4周龄时便开始治疗或到专科门诊就诊最为合适。4周龄也是我们认为患儿应开始行门诊咨询并常规随访的年龄。而另一方面，专科医生也应建立针对高危血管瘤患儿做出迅速评估的机制，或至少设立根据患儿临床照片进行评估的分诊系统，以此来确定最佳的会诊和处理时机。

研究显示，IH患儿在出生后3至5月前通常都不会去专科门诊就诊。本组资料中，治疗开始的平均年龄为11.4周龄，仅20%的患儿在9周龄前接受过治疗。因而，几乎所有的患儿都是在血管瘤增殖最为迅速的阶段结束后才开始接受治疗。虽然目前尚无研究支持早期干预的效果优于晚期，但本组资料与Chang等的研究结果均提示，血管瘤增长最迅速及局部皮肤变化最明显的阶段是在本病的早期。在这一增长最为迅速的阶段及时地给予有效的治疗以阻止病情的进一步发展，能对预防永久性疤痕的形成起到积极的作用。

目前，针对何种病人需要积极的处理尚存争议。虽然大部分IH可自行消退，但许多可留下永久性的皮肤改变。最近，Bauland等对来至荷兰一家多学科转诊中心的100例未接受任何治疗的IH患儿行长期随访发现，69%的患儿残留皮肤改变。其中，表浅的结节状血管瘤（74%）比皮下血管瘤（25%）更易残留皮肤改变。虽然由于选择偏倚的存在，这一数据会高于初级保健医生所遇到的比例，但残留皮肤改变在血管瘤患儿中并不罕见。另一大样本资料显示，24%的血管瘤患儿合并至少一种并发症，而38%的患儿曾接受过各种方式的治疗。本组资料样本量较小，我们发现2/3的患儿接受过至少一种治疗。这种差异可能是因为本组患儿合并的血管瘤绝大部分是位于颜面部，这个部位的血管瘤接受治疗的可能性会大大高于身体其他部位的血管瘤。此外，β受体阻滞剂（局部涂擦或系统治疗）作为新的治疗方式的使用，也是导致这一比例升高的原因。

直到最近，出现了更为有效的治疗血管瘤的方式，使得高危血管瘤早期转诊与治疗成为可能，从而可最大限度地降低血管瘤相关并发症及永久性皮肤改变的发生。同样，当在设计临床试验来验证这些治疗方式疗效的时候，应当在血管瘤增长最迅速前即把这些患儿纳入进行观察，以最准确地评估这些治疗方式的有效性与潜在作用。虽然口服普萘洛尔在血管瘤增殖期结束后仍有效果，但不可逆的皮肤改变已经形成（图1C与2C），所以，早期及时的治疗是非常重要的。此外，部分血管瘤在停止使用普萘洛尔后，会迅速的反弹增殖。因此，虽然在增殖期前即开始治疗非常重要，但同样重要的是治疗应延续到增殖期结束。

本组资料样本量较小，但根据病人资料显示，女性患者与早产儿患者所占的比例与文献中所报道的大宗病例一致。而本组患儿中，节段性血管瘤的比例较高（37%），这可能是因为此类患儿病情往往较重、父母更愿意参与调查随访所导致的选择性偏倚。同时，由于节段性血管瘤的平均生长周期较局灶性血管瘤长1个月，而本组资料中节段性血管瘤比例偏高，所以有可能会导致我们低估血管瘤的早期增长速度。由于本组样本量较小，我们无法进行亚组分析，但根据本研究所获取的资料，局灶性与节段性血管瘤均存在早期的迅速增长阶段。

明确出生时血管瘤前体出现的概率是本研究的另一目的。此前，人们认为多数血管瘤在出生时都无法察觉，而是在此后迅速出现。回顾性分析研究发现36%至48%的患儿在出生时或出生后不久即可见血管瘤前体。本研究第一次不依靠父母的回忆、而是根据父母拍摄的患儿出生时的照片进行分析，发现65%的患儿在出生时即存在血管瘤前体，这一比例大大高于此前的报道。我们认为此结果更为准确，因为我们是对客观的照片进行的分析。部分血管瘤前体，虽然在瘤体长出后较易识别，但是在出生时难以与其他皮肤斑点等区别开来，不过待出生后1至2周时随着患儿皮肤色泽的变化，通常会越发变得明显起来。我们对血管瘤前体应有更深刻的了解与认识，这可以帮助我们更为迅速的对血管瘤进行诊断，特别是对那些累及重要器官或结构的血管瘤，同时，也可以对易发展成结节性血管瘤的大片状血管瘤前体进行准确的鉴别。

本研究存在以下几点不足。首先，由于患儿父母工作的繁忙，导致了本组资料样本量较小。同时，因为样本量较小，我们无法对病人、血管瘤的部位及治疗方式等进行分类研究。此外，虽然我们鼓励合并任何部位血管瘤的患儿都参与到本项研究中来，但我们只有头部和颈部血管瘤患儿的资料，这可能因为面部是父母最喜爱的拍摄部位。所以，采用父母拍摄照片的方式也限制了我们对身体其他部位血管瘤的早期增长特征进行观察，特别是下半身的血管瘤，通常这些部位的血管瘤增长并不那么迅速。同样，我们也无法对血管瘤的体积进行准确的测量，从而量化血管瘤增长的速度。而本研究最大的不足可能是本组患儿大部分都合并的是原发性表浅血管瘤，而其生长特征与皮下血管瘤并不完全一致，后者瘤体增长持续的时间往往更长。相反，有12%的病例为混合性或原发性皮下血管瘤，这又可能会导致我们计算出的瘤体最快增殖时期推后。由于样本量的问题，我们无法对表浅血管瘤与皮下血管瘤的增长特征进行单独研究，但本文的发现足以支持我们对累及皮肤表层血管瘤增长规律的论断。

结论

通过对父母拍摄的患儿照片进行分析，我们发现IH增长最为迅速的时期是在出生后的8周内，增长高峰往往在出生后的5.5至7.5周之间。这些结果提示，我们应通过查体或照片资料，对特殊部位的高危血管瘤进行密切的随访观察，同时，为最大限度地防止永久性的皮肤改变与生长相关并发症的发生，我们认为早期的干预治疗或及时的专科转诊是非常值得提倡的。

致谢

我们感谢来至美国国家脉管性疾病组织的Karla Hall。