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神经病理性疼痛的机制

发表者:朱振国 2179人已读

因中枢或外周神经系统任何部位的损伤及疾病引起的,以自发性疼痛spontaneous pain)、痛觉过敏(hyperagesia)及痛觉超敏(allodynia)为主要特征的疼痛综合征,称为神经源性疼痛(neuropathic pain)。到目前为止,神经源性疼痛的发病原理还不十分清楚,临床上也缺乏较为满意的治疗方法。本文就作简单介绍。温州医科大学附属第一医院神经内科朱振国
一、病因病理
1.颅脑损伤性疼痛 疼痛广泛涉及到脑内各种结构及其之间的复杂的相互网络作用。在脑内的某些区域,尤其是脑干网状结构和大脑皮层,对疼痛信号的传递具有极强的抑制作用,而边缘系统也在很大程度上参与了疼痛的体验。脑内结构的受损(如外伤、感染、肿瘤、出血及梗塞等)及功能的失常,常常构成了顽固性神经源性疼痛的中枢病因。
    一般来讲,脑内血管病变(梗塞或出血)通常出现某些特殊体征,如运动语言、感觉功能的障碍。当在脑的中央部发生血管病变时,尤其在丘脑部位发生损伤,将会出现非常复杂而剧烈的疼痛,通常被称为丘脑综合征。病理改变经常累及下丘脑、皮质下纤维束以及部分边缘系统结构等丘脑周围结构。大量的研究表明,外周神经损伤可引起脊髓及脑干等中枢神经系统的改变。而脑内的损伤也可触发一系列可扩布的远隔部位的变化,即脑损伤也可引起低位神经系统甚至外周神经系统的改变。有实验表明,异样疼痛与交感神经对感觉神经的作用有关,故反复多次阻滞外周交感神经可在一定程度上缓解中枢性疼痛。
2、脊髓损伤后疼痛 脊髓系统的损伤,不仅表现为感觉、运动机能的丧失,在很多情况下均会伴发顽固而剧烈的疼痛。常见的原因有,脊髓外伤、血管病变、脊髓空洞症、多发性硬化、感染及脊髓振荡等。
3、外周神经损伤后疼痛以及对对中枢的影响
    外周神经受到损伤、感染、中毒、代谢紊乱等侵袭后,均会造成神经纤维的病理学改变,从而引发剧烈的疼痛。这种外周神经纤维因遭受损伤等因素产生的病理学变化,对中枢神经会产生长时而严重的影响。如中等程度以上的疼痛刺激,若不能很快消除72小时后将会在中枢神经系统的相应代表区域内产生特异性病理改变。
     在正常情况下,中枢接受的传入活动有些具有兴奋效应,有些具有抑制效应,这两者之间存在着一种微妙的平衡关系,并接受中枢的调控。当这种关系失调时,则有可能使正常的感觉系统迅速转化为致痛模式,表现为应该成为正常的感觉而出现剧烈的痛感。这种情况被称之为即时性效应。
外周神经损伤后还会引起中枢神经的慢性形态学、化学性及生理学等变化。如切断外周神经后,在数天到数月之内在脊髓甚至脑水平出现传导功能发生改变,并在中枢相关区域可以见到变形的神经纤维。由感觉神经组成的背根神经节可合成很多化学物质,如多种肽及其受体(α2 受体)、酶(NO合成酶、酸性性磷酸酯酶)及P物质等,对调控疼痛具有重要的意义。外周神经受损后这些物质的产生及释放均会受到影响。当神经传导功能正常时,兴奋冲动到达脊髓时会激活多种抑制过程,包括感觉传入纤维的突触前抑制,这种抑制性反馈作用在神经受损后消失。与此同时与外周离断的脊髓神经细胞,将对相邻的甚至是远位的其他传入信息产生反应。例如切断背根神经节的中枢一端,将会导致所有的神经纤维变性,过去所相联系的中枢神经细胞的兴奋性升高,变得极易兴奋、并自发地发放神经冲动。
     由此可见,神经系统发生任何部位的损害,在一定条件下均可引起顽固性神经源性疼痛,特别是在感觉系统(从脊髓后角到大脑皮层任)发生完全阻断或部分伤害时更容易引起。神经源性疼痛从本质上讲就是中枢痛或具有中枢痛性质的疼痛。有时疼痛的部位仅局限在外周,临床上常会误认为普通的周围神经痛而未引起足够的重视。故正确认识神经源性疼痛的病因、病理,对防治疼痛具有极其重要的意义。
二、临床表现
1、损伤与疼痛的关系
虽然组织的损伤已治愈,不再有进行性病变,但疼痛仍然存在。疼痛程度在多数情况下疼痛有愈演愈烈的趋势。
2、疼痛时间
    中枢神经遭受伤害后,约有超过25%的患者,于患病后1周或1月内出现中枢性疼痛。但也有部分患者在患病后数月甚至数年后才出现。而在脑血管意外的患者中,发生中枢痛的患者仅为115000。尽管在相同的中枢神经系统部位,出现相同的病理损害,但却只有部分人出现中枢痛,提示中枢痛的发生与个体差异(遗传等)密切相关。
    外周神经在损伤后数天或数周有时甚至几个月以后,可表现为突发的自发性疼痛,持续时间大约几周。疼痛性质多种多样,并不一定都是烧灼样疼痛,也有不少病人无自发痛,当身体活动时方可出现疼痛。通常大多数病人因机械性、温热性、精神性、情感性刺激而诱发异样疼痛,也有部分病人常常表现为痛觉过敏。有的病例在损伤后3~6个月甚至更久,仍可表现有顽固性疼痛,并向周围扩散;感觉、痛觉过敏加重,特别是触觉和温度觉。
3、疼痛性质
    疼痛多发生在躯体感觉障碍或缺失区域,具体位置及性质多变而不明确。少数患者发病后无感觉缺失区而出现中枢痛。疼痛性质及程度不一,重者疼痛完全无法忍受,程度轻者仅在受到伤害性刺激时才诱发出现难忍的疼痛。也可表现为突发的自发性疼痛,持续时间不定。并不一定都是烧灼样疼痛,也有不少病人无自发痛,当身体活动时方可出现疼痛。有两个重要的疼痛特征,痛觉过敏(hyperalgesia),轻微的伤害性刺激即可出发剧烈的疼痛反应。异样疼痛(allodynia),正常非伤害性刺激,如触觉、温凉水刺激等均可引起异常不适的疼痛。逐渐发展至对各种刺激(如机械性、温热性、精神性、情感性等)均产生强烈的疼痛反应。一般来讲,神经源性疼痛一旦出现,疼痛程度将进行性加重,逐年发展。性质及疼痛发生部位也在不断发生变化,有时可发展到令人难以想像地步。如临床上曾遇见过1例患三叉神经第1支带状疱疹后神经痛10多年的患者,先是疱疹区域出现剧烈的自发痛,逐渐发展到全身疼痛。并且任何环境及情感刺激,均可诱发剧烈而持久的疼痛。
4、营养及运动功能障碍:
    中枢神经病变可在早期就能引起肢体运动功能障碍、肌肉萎缩等,在疾病的早期多见于复杂性局部痛综合征(Complex Regional Pain Syndrome CRPS)的患者。在损伤部位及其周围组织,往往伴随有血管运动神经功能的障碍,出现浮肿。有时尽管浮肿并不明显,但常常主诉有肿胀感。皮肤开始发汗,多表现为湿润、潮红。皮肤温度可高可低不定,后期皮温呈下降趋势,表现为缺血性变化。随着疾病的进行性发展,毛发、指甲的生长速度由加快转为减慢,并逐渐出现皮肤菲薄、指甲卷曲失去光泽。
    早期即可出现握力下降和精巧运动功能降低。由于运动范围的减小,肌肉废用性萎缩而致关节变得僵硬。患者常在病程6个月或更久以后,因皮下组织萎缩,使皮肤变薄光亮,受影响的皮肤出汗增加或减少。若肌筋膜肥厚,还可导致关节挛缩、骨质疏松,一般认为是由于血运不良和废用性萎缩所致。X线检查可有骨质疏松表现。
3、丘脑痛
    丘脑痛为典型的中枢痛,又名丘脑综合征。常继发于丘脑纹状体动脉或膝状体动脉供血区域的梗塞。表现为梗塞对侧躯体的弥散性、难以忍受的剧烈疼痛。常呈暴发性加剧,可被各种内外界刺激所激发。例如触碰、温热、寒冷、针刺、情感等均可引发弥散的剧烈疼痛或不适,并在刺激消除后相当长时间内仍继续存在。
三、治疗
    中枢痛或中枢性质的疼痛的治疗,在总体上应考虑到患者存在的伤害性疼痛及病变、具体的神经功能障碍、日常生活状况及全身情况等。同时还应考虑到患者的心理因素、文化程度、家庭社会背景等因素。改善患者整体状态,特别强调精神上的关怀,从简单而无创的治疗开始,直至功能外科的介入,逐步解除患者的各种疼痛。
1.预防性治疗:对于外周伤害性疼痛,创伤面的完善处理和在受伤早期即应开始充分的镇痛。即把疼痛完善地控制在急性期,阻止其向慢性化方向转变,对防止由外周痛向中枢痛发展具有重要意义。同时结合精神方面的治疗一般认为可得到较好的结果。
2.药物治疗
2.1抗忧郁药 常用的有阿密替林、丙密嗪、多虑平、麦普替林等三(四)环类抗忧郁药。过去多用于改善慢性疼痛的精神忧郁状态,后来发现该类药物还具有独特的镇痛作用而被广泛应用于慢性疼痛的治疗中。主要通过抑制突触部位的5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收,影响中枢传导递质的量而产生抗忧郁及镇痛作用。而在慢性长期用药时,其镇痛作用的发挥尚与P物质、促甲素样肽、γ-胺基丁酸的活性变化有关。一般成人从25mg/日起,老年人从10mg/日起,每晚睡前顿服。若效果不明显,且无副作用,每数日可增加10~25mg,在达到150mg/日后,应维持使用1~2周。如无副作用,最大量不能超过300mg/日。当出现口干时,表明药量已足。用药期间应密切注意其并发症(抗胆碱、奎尼丁样作用)的出现。
2.2抗痉挛药 代表性的药物有卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠, 对神经电击样的疼痛有效。国外应用较为广泛的是加巴喷丁(gabapentin),可明显缓解糖尿病或带状疱疹引起的神经痛。该类药物对对所有神经元都具有膜稳定作用,与影响细胞膜的离子运转有关。可降低神经细胞膜对Na+的通透性,减少神经细胞膜在动作电位期内的被动Na+内流,延迟K+外流,最终发挥稳定细胞膜、降低兴奋性的作用,抑制受损神经元的异常放电或过度兴奋。长期应用本类药物会引起肝、肾、胃肠道及造血系统功能异常,故一般主张在密切监测下应用或交替使用。
2.3心律失常 周围神经受损后将导致心脏的自发性兴奋性增加,是引起中枢敏感性增加和发生慢性顽固性疼痛的的主要原因。被病毒侵袭的神经组织,由于Na+通道过敏性亢进,容易导致神经纤维持续性兴奋。故通过阻滞Na+通道,可抑制神经组织的兴奋性而镇痛。常用有慢心律,50~200mg,每日三次。心动过缓、房室传导阻滞及严重心、肝、肾功能不全者禁用。
2.4利多卡因 作用原理基本同慢心律,100~300mg/1~2小时,静滴,有一定疗效。
2.5氯胺酮 NMDA受体的拮抗药,可抑制感觉纤维的过度兴奋。试用方法:0.3mg/kg,先静注半量后,余下的量在20分钟内静滴。效果不理想时,可加至0.6mg/kg2~3周为一个疗程。恶梦或恶心等副作用出现时,可用氟哌啶或咪唑安定对抗。
2.6交感神经阻滞药 有研究表明,交感神经性疼痛与受损部位的α-肾上腺能受体激活有关。耗竭交感神经末梢的去甲肾上腺素,可有效地对抗交感神经维持性疼痛。常用酚妥拉明,5mg/次,1~2/日。
2.7神经妥乐平 神经妥乐平是应用牛痘病毒疫苗接种家兔皮肤组织,将局部组织经过免疫和炎症反应所产生的非蛋白性生理活性物质提纯精制而成。该药具有恢复突触传递功能、促进细胞轴突的形成、能够促进血小板聚集性正常化、改善微循环、降低缺血性神经纤维变性、对缺氧状态下的神经细胞具有保护等药理作用。通过对急性应急反应负荷引起去甲肾上腺素和对慢性应急反应负荷引起乙酰胆碱含量变化的影响,调节植物神经中枢的作用,可改善植物神经失调的多种症状。缓激肽与脑水肿的发生密切相关,神经妥乐平通过抑制缓激肽类物质的游离,对脑梗塞伴随的脑水肿具有抑制作用。并能抑制梗塞脑细胞内的K+离子降低及Ca+离子升高,对缺血导致的脑细胞功能障碍具有保护作用。神经妥乐平可作用于中枢神经系统的5—HT能神经,激活下行性痛觉抑制系统,并可抑制下丘脑副内侧核的异常放电,对改善冷、麻等异常知觉具有独特的效应。此外该药还可通过抑制嗜酸性粒细胞浸润、改善胸腺异常网状结构而发挥免疫调节作用。用法:可口服8U Bid,或肌注、静脉、硬膜外及神经阻滞用药。
2.8其他 非甾体类消炎镇痛药、前列腺素制剂、激素、吗啡类药物等均可试用。尤其是吗啡类药物,由于透皮缓释剂的开发,为方便患者用药,减轻副作用提供了较好手段。
3.经皮电刺激(TENS 经皮电刺激是通过激活内源性阿片肽而镇痛,也可刺激疼痛部位的粗纤维神经,通过闸门学说的机制而镇痛,对改变感觉冲动传入中枢神经系统,减轻慢性疼痛,终止其继发性生理/病理反应,有着积极的作用。曾有单纯依靠HAN`S治疗的报道,可完全治愈三叉神经第一支带状疱症后神经痛及术后顽固性刀口痛的经验。
4.神经阻滞治疗 由于发生于中枢神经系统的损伤,会改变外周神经的特性,而外周神经的损伤也可引起脊髓以上中枢神经的变化。阻滞交感神经,可使一些患者疼痛得到缓解。常用的神经阻滞有:星状神经节阻滞、胸交感神经阻滞、腰交感神经阻滞、静脉内局部神经阻滞。交感神经阻滞的原则是,反复使用局麻药,尤其是通过反复阻滞,疼痛逐渐减轻者,更应持续进行阻滞。当局麻药阻滞后,疼痛症状未见改善或只是临时改善时,要考虑使用神经破坏性药物,进行神经毁损术或交感神经切除术。在进行交感神经干、节阻滞时,应强调用药单一、以局麻药为主的原则。如临床上广泛应用的星状神经节阻滞,常有作者将很复杂的消炎镇痛液配方,用于星状神经节阻滞。这样做既无必要,又易增加并发症,也不符合星状神经节阻滞的治疗机理。
也可酌情选用三叉神经阻滞、舌咽神经阻滞、硬膜外阻滞、蛛网膜下腔阻滞、局部痛点阻滞及脑下垂体阻滞。
5、手术治疗
    对于一些顽固性疼痛的患者,依据发生疼痛部位的不同,可酌情选用脊神经后根切除术、经皮脊丘束切断术、丘脑切除术及大脑皮层毁损术等。由于这些手术本身就有引起顽固性疼痛的可能性,并且可引起较为严重的并发症,应慎重选择。脊髓、丘脑等部位的电刺激,对部分中枢痛的患者产生了良好的镇痛效果,目前已成为研究中枢痛治疗的热点。
6.心理学方面的治疗
    急性疼痛转为慢性疼痛的过程中,随着功能障碍的出现,患者的心理负担在不断加重,导致QOL低下。而已发生中枢神经痛的患者,由于任何环境的改变、情绪的变化,均可诱发严重的疼痛。所以患者在日常生活中有时会变得无所适从,常常主诉动辄得,从心灵深处将自己与外界隔绝开来。所以在治疗疼痛的整个过程中,心理因素不能忽视,要适当地介入一些精神心理方面的治疗,如认知疗法、松静疗法、生物反馈疗法、催眠等。

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发表于:2011-10-28 21:08

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