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河南大学第一附属医院 感染科

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媒体报道

药物治疗儿童丙型肝炎对儿童生长发育的影响研究

发表者:蔡尚原 1113人已读

 儿童HCV感染是一个世界范围内的严重公共卫生问题。欧美国家儿童HCV感染率在0.05%~0.36%之间,而发展中国家则高达1.8%~5%。尽管慢性HCV感染患儿可能仅表现出很轻微的临床症状及缓慢的肝病进程,但由于儿童对药物的代谢及敏感性差异很大,常规抗HCV药物的不良反应十分严重甚至可能影响儿童远期的生长发育,这就影响了儿童对药物的耐受并限制了药物治疗儿童慢性丙型肝炎(CHC)的临床应用,所以儿童CHC的治疗成为临床上的棘手问题。另外,儿童CHC如不进行积极治疗,仍有部分患儿可快速进展为肝硬化及肝细胞肝癌(HCC),5%可在成年后出现肝硬化及HCC的临床表现。PEG-IFN-α及利巴韦林(RBV)治疗CHC已被批准用于儿童及青少年,成为临床标准治疗方案。然而有关对治疗时机的掌握及可能造成的远期影响,仍是临床上十分重要且亟待解决的问题。河南大学第一附属医院感染科蔡尚原

  HCV对儿童发育的影响
  HCV感染易导致慢性化,继而会引起肝脏持续炎症及肝功能的损害。肝脏作为人体的重要器官,在营养代谢、内分泌、造血等功能中发挥了重要的作用,其功能的损害很可能会影响到儿童饮食摄入、能量代谢、以及生长相关激素的分泌等,从而对儿童身高及生长发育造成影响。
  Gerner等对135名儿童(0~17岁,平均6.1岁)进行了研究,结果证明HBV及HCV感染本身会影响儿童的身高及体重发育。该项研究显示,病毒载量并不影响儿童生长发育,而主要的影响因素是ALT水平(P<0.01),较高的ALT水平与儿童身高发育减缓相关。其中HCV感染组纳入了57名儿童,35名使用IFN联合RBV治疗,22名未经任何治疗,治疗组较未治疗组身高标准指数(SDS)显著升高(图1)。然而该研究未提及抗病毒药物的使用剂量、疗程及观察身高指标的时间,减弱了研究数据的可靠性。如果来自短时间的观察,药物剂量及疗程的不同可能干扰这种结果;而如果来自长期的随访观察,儿童在进入青春期后身高体重的发育差异性极大,是因为抑制病毒还是儿童自身发育引起的差异就值得商榷。
 


  药物治疗对CHC儿童生长发育的影响
  无论是用于治疗成人患者还是儿童患者,IFN-α/PEG-IFN-α单用或联合RBV治疗CHC时都可能伴随十分复杂及严重的不良反应,甚至可因此中断治疗(表2)。PEDS-C是一项针对儿童丙型肝炎治疗的大型多中心随机对照研究,研究纳入114名HCV感染儿童(5~17岁,55%为男性,82%为高加索人),在进行48周PEG-IFN-α2a(180 μg /1.73 m2体表面积)联合RBV(15 mg/kg,每2日1次)或安慰剂治疗后,联合组持续病毒学应答(sustained virological response,SVR)显著高于安慰剂组(53% vs. 21%),47%的基因1型HCV感染儿童及80%的基因2型、3型或4型HCV感染儿童获得SVR。


  Narkewicz等基于PEDS-C的研究数据,分析了PEG-IFN-α2a联合RBV治疗儿童CHC患者中出现眼部及视网膜不良反应的情况。其中3/144(2.6%)例发生严重的眼部不良反应,1例在治疗24周时发生了视网膜局部缺血,2例在48周时分别发生葡萄膜炎及单眼失明。由此可见,这种疗法虽然被证明是安全有效的,但其不良反应亦可能对儿童造成严重的伤害。PEG-IFN-α联合RBV治疗对儿童身高发育的影响研究相对较少。Hamer在其纳入15例成人患者的研究中发现,使用PEG-IFN-α2a联合RBV进行治疗时,14例患者(93.3%)出现体重下降,24周平均下降3.1 kg。而这种体重的下降与用药期间的低能量饮食摄入相关,至少持续12周。
  Rodrigue等对该组临床试验研究数据进行了远期生存质量(quality of life,QOL)的深入分析。在治疗24周后,平均QOL分数会明显下降(P=0.004),可能是因为大于24周疗程药物的不良反应(如影响发育、代谢)(表3)。而在PEG-IFN-α联合RBV组中,5%的儿童发生了抑郁(安慰剂组为0),但总体上药物对儿童的行为及认知并无显著不良影响(P>0.05)。因此,这一剂量的治疗对儿童患者而言是安全而有效的,也成为临床治疗的推荐标准。


  在PEDS-C的研究基础上,Jonas等前瞻性分析了PEG-IFN-α2a联合RBV治疗儿童CHC期间及之后体重、身高、体重指数(BMI)及身体脂肪比例(HFA)的变化(图2、3)。在观察药物临床疗效的同时,研究人员还对患儿在治疗期间及之后进行了人体测量、DXA扫描、饮食及活动评估。将受试者根据治疗时间分为24周(n=14)、48周(n=82)及72周(n=11)3组。在治疗期间观察到,各组的体重、身高及BMI与基线相比最大下降0.50 Z分数(P≤0.01)。在48周治疗组,29例受试者(33%)HFA Z分数下降大于0.5个单位。虽然HFA和BMI的Z分数在停止治疗后返回到基线,但平均HAZ分数是缓慢回升的,仍低于长期治疗组在治疗后96周的基线水平(P=0.03),同时低于大多数治疗48周患儿的基线值。患儿身体脂肪百分比、脂肪质量及三头肌皮褶厚度Z分数在治疗期间逐渐下降。膳食能量摄入及体力活动水平在治疗过程中没有发生改变。然而,较多患儿身高年龄评分并未在停止治疗两年后回到基线。平均身高-年龄相关比值较体重及BMI反弹更慢。同时,在两年治疗结束后,已参与48周或72周治疗的大多数患儿的平均身高值均低于基线标准,但其体力活动和食物摄入量在研究期间并未发生显著改变。


  该研究对临床儿童CHC的治疗有着重要的意义,具体体现在以下几点:①在多中心随机对照试验中对大样本的儿童患者系统研究IFN抗HCV治疗对儿童生长发育的影响,且随访观察时间较长(24周、48周、72周),检测指标全面,保证了数据的可靠性;②证明在停止PEG-IFN-α2a联合RBV治疗后,药物对儿童生长发育的影响是可逆的;③为临床对儿童CHC治疗时机的选择提供了重要参考,提示应尽量避开儿童生长发育较快的青春期进行治疗,将对儿童发育的影响降至最低;④证明儿童体重及身高发育的减缓并非是由于治疗期间饮食及能量摄入的减少,相反治疗期间摄入是相对增加的,这也是儿童与成人治疗期间出现体重减轻的原因不同之处;⑤PEG-IFN-α联合RBV治疗儿童可引起身高及体重的发育延迟,在大多数完成治疗后两年的儿童中,11%~16%低于正常的发育标准15%。
  同时,基于其他文献报道,该研究结果仍有值得商榷之处:①没有设置未经治疗儿童CHC患者作为对照,无法排除HCV及肝病本身对儿童生长发育的影响,既往研究已经证明,有较高ALT水平的HCV感染患儿可因肝病导致的胃肠道吸收降低及能量消耗增加而出现一定程度的发育迟缓;②基于年龄的分层分析不够详细,纳入儿童的年龄平均为11岁(5~17岁),包含了处于青春期的儿童(>12岁),而儿童进入青春期后发育差异极大,饮食及能量摄取差异,对药物的敏感性及代谢显著不同,均可能影响测量数据的可靠性;③纳入儿童82%为高加索人,而HCV感染所造成肝病的严重程度及对干扰素治疗后应答率的高低与人种有一定的相关性,尚需更多人种加以验证;④在短时间(<1周)干扰素使用的不良反应较为严重,对儿童情绪、饮食摄取及能量代谢影响较大。研究者未对这方面的影响加以解释及讨论。

  问题及展望
  PEG-IFN-α2a联合RBV治疗儿童CHC患者的研究获得了大量宝贵的临床研究数据,为儿童CHC的治疗提供了新的安全有效的方法。但是由于儿童处于生长发育的重要时期,对治疗药物的敏感性及耐受程度有着巨大差异,因此对临床治疗时机的把握需更加慎重,需要更多循证医学证据的支持,对短期及长期不良反应的研究还需要更加深入。无论是FDA批准的标准疗法还是未来可能更多的新药物、新疗法的出现,都需要临床工作者在实践中不断的探索及总结,为更好地治愈儿童CHC患者而不懈努力。

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发表于:2012-11-01 15:20

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