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医学科普

帕利哌酮与氟哌啶醇治疗精神分裂症的双盲对照研究

发表者:林昭宇 2092人已读

【摘要】目的比较帕利哌酮与氟哌啶醇治疗精神分裂症的疗效和安全性。方法将60 例精神分裂症患者随
机分为帕利哌酮组和氟哌啶醇组各30 例,按双盲法,分别予帕利哌酮和氟哌啶醇单一口服治疗,观察8 周。治疗
前及治疗后第1、2、4、6、8 周末使用简明精神病评定量表( BPRS) 、锥体外系副反应量表( SAS) 、静坐不能评定量好大夫工作室精神科林昭宇
表( BARS) 及治疗中需处理的不良反应症状量表( TESS) 评定,并测生命体征,基线和治疗结束时进行实验室检
查,包括血常规、尿常规、血生化、心电图。观察疗效及不良反应。结果帕利哌酮组与氟哌啶醇组患者的精神症
状均明显改善( F = 201. 49,P < 0. 001) ,两组之间有效率比较无显著性差异( χ2 = 0. 1617,P = 1. 00) 。帕利哌酮组
静坐不能( Z = 2. 52,P = 0. 013) 及锥体外系副反应( Z = 2. 02,P = 0. 044) 均明显少于氟哌啶醇组。实验室检查显
示除催乳素水平升幅帕利哌酮组较氟哌啶醇组高( χ2 = 5. 08 ,P = 0. 04) 外,其余均无明显差异。结论帕利哌酮
与氟哌啶醇治疗精神分裂症疗效相当,副反应轻。
【关键词】帕利哌酮氟哌啶醇精神分裂症
【中图分类号】R749. 3 【文献标识码】A 【文章编号】1009 - 7201( 2013) - 04 - 0250 - 03
doi: 10. 3969 /j. issn. 1009 - 7201. 2013. 04. 003
A double-blind control study of paliperidone vs. haloperidol in the treatment of schizophrenia. LIN Zhaoyu,
ZHONG Jiyuan,LIU Huiwen,et al. Guangzhou Mental Hospital,Guangzhou 510370,China
【Abstract】Objective To explore the efficacy and safety of paliperidone vs. haloperidol in the treatment of
schizophrenia. Methods 60 patients with schizophrenia were randomly divided into two groups treated with paliperidone
or haloperidol respectively for 8 weeks. All patients were assessed with Brief Psychiatric Rating Scale ( BPRS) ,Simpson
- Angus Rating Scale ( SAS) ,Barnes Akathisia Scale ( BAS) and Treatment Emergent Symptom Scale ( TESS) to
evaluate efficacy and side effects at baseline and at the end of 1st,2nd,4th,6th,8th week of the treatment. Laboratory
examinations including blood routine,urine routine,blood biochemistry and electrocardiogram were measured at baseline
and at the end of the treatment. Results Compared with the baseline,psychiatric symptoms were improved significantly
in both groups ( F = 201. 49,P < 0. 001) . There was no significant difference in response rate between the two groups
( χ2 = 0. 1617,P = 1. 00) . Akathisia ( Z = 2. 52,P = 0. 013) and other extrapyramidal side effects ( Z = 2. 02,P =
0. 044) in paliperidone group were significantly less than those in haloperidol group. There was no significant difference
in laboratory examinations between the two groups except that the frequency of hyperprolactinemia in paliperidone group
was significantly higher than that in haloperidol group ( χ2 = 5. 08,P = 0. 04) . Conclusion Compared with haloperidol,
paliperidone has similar efficiency and less side effects in the treatment of schizophrenia.
【Key words】Paliperidone Haloperidol Schizophrenia
新型抗精神病药帕利哌酮( 9-羟利培酮) 是利培
酮的主要活性代谢产物,用于治疗精神分裂症。其缓
释片采用渗透泵缓释技术( OROS) ,具有限制性经肝
代谢的药代动力学特点,可以控制性释放活性药物,主
要以原药形式通过肾排泄。在治疗开始时,就可以使
用其潜在治疗作用的剂量,而不必根据耐受性情况对
初始剂量进行滴定[1]。服用帕利哌酮缓释片后,24 h
血药浓度峰谷波动较小,基本处于稳态,避免了口服即
释剂型导致的血药浓度骤升骤降,理论上此药代动力
学类型可避免过低血药浓度带来的危险,减弱偶然漏
服药物的危害性[2]。自2006 年12 月被美国FDA 批
准用于治疗精神分裂症以来,国外文献报道其对精神
分裂症患者具有明确疗效,安全性较高[3]。为探讨帕
利哌酮对首发精神分裂症患者临床治疗疗效及安全
性,现将其与经典抗精神病药氟哌啶醇进行双盲对照
研究。
1 对象和方法
1. 1 对象选取2012 年1 ~ 12 月在广州市精神病医
院住院的精神分裂症患者为研究对象,入组标准: ( 1)
经DSM-IV-TR 轴I 障碍临床定式检查( Structured
250
精神医学杂志2013 年第26 卷第4 期Journal of Psychiatry, 2013,Vol 26,No. 4
Clinical Interview for DSM-IV-TR Axis I Disorders,
SCID) 判定符合DSM-IV-TR 精神分裂症的诊断标准;
( 2) 年龄16 ~ 60 岁; ( 3) 简明精神病评定量表( Brief
Psychiatric Rating Scale,BPRS) 评分≥40 分。排除标
准: ( 1) 入组前3 个月内使用过研究药物治疗; ( 2) 入
组前1 个月内曾规则使用抗精神病药物治疗; ( 3) 使
用过两种以上( 含两种) 抗精神病药物而疗效欠佳或
者曾规则使用氯氮平治疗的患者; ( 4) 严重躯体疾病、
精神活性物质或其他物质滥用、妊娠或哺乳期妇女。
经广州市精神病医院伦理委员会批准。共入组60 例,
其中男性28 例,女性32 例,并获得患者监护人的知情
同意。随机分为帕利哌酮组和氟哌啶醇组,采用双盲
法,最终全部完成研究,无脱落。其中帕利哌酮组30
例( 男性15 例) ,年龄18 ~ 55 岁,平均( 32. 0 ± 10. 9)
岁; 病程0. 4 ~ 28 年,中位数3. 9( 0. 6, 22) 年。氟哌啶
醇组30 例( 男性13 例) ,年龄17 ~ 53 岁,平均( 31. 3
± 10. 6) 岁; 病程0. 5 ~ 30 年,中位数3. 7( 0. 8, 24) 年。
两组的年龄、性别、病程差异均无统计学意义( P >
0. 05) 。
1. 2 研究方法
1. 2. 1 给药方案所有药品均由西安杨森制药有限
公司提供。所有入组患者均服用1 种治疗药物及1 种
外观相同的模拟药物。活性药物分别为帕利哌酮缓释
片及氟哌啶醇片,单一治疗,帕利哌酮起始剂量为6
mg /d,根据病情2 周内调整为3 ~ 12 mg /d。氟哌啶醇
起始剂量为4 mg /d,根据病情2 周内调整为10 ~ 40
mg /d。治疗期间不能合并使用其他抗精神病药,但可
根据实际情况使用苯海索、普萘洛尔及小剂量苯二氮
类药物对症治疗。
1. 2. 2 疗效及不良反应评价
1. 2. 2. 1 疗效判定治疗前和治疗后第1、2、4、6、8
周末由独立评分员评估。采用简明精神病评定量表
( Brief Psychiatric Rating Scale,BPRS) 总评分,评价从
基线到研究终点评分减少30% 以上( > 30%) 的判定
为有效。
1. 2. 2. 2 副反应评定采用锥体外系副反应量表
( Simpson-Angus Rating Scale,SAS) 、静坐不能评定量
表( Barnes Akathisia Scale,BAS) 和治疗中需处理的不
良反应症状量表( Treatment Emergent Symptom Scale,
TESS) 评估副反应。测生命体征与疗效评定同步进
行。基线和治疗结束时进行实验室检查,包括血常规、
尿常规、肝功能、血清催乳素和心电图检查。治疗期间
记录患者自我报告的不良反应。
1. 3 统计学方法所有数据录入SPSS13. 0 软件,符
合正态分布的连续变量采用独立样本t 检验,不符合
正态分布的连续变量采用非参数检验,分类变量采用
卡方检验。对重复测量的数据,采用重复测量的方差
分析。所有检验均为双侧,α = 0. 05。
2 结果
2. 1 两组疗效比较基线、各个访视点和治疗终点,
两组的BPRS 评分与基线比较的差异有统计学意义( P
< 0. 001) 。两组的各阶段BPRS 评分比较差异无统计
学意义( P > 0. 05 ) ; 8 周末帕利哌酮组有效26 例
( 87. 7%) ,氟哌啶醇组27 例( 90. 0%) ,两组之间有效
率( 有效定义为8 周访视时的BPRS 评分较基线降低
> 30%) 比较无显著性差异( χ2 = 0. 1617,P = 1. 00) 。
见表1、表2。
表1 帕利哌酮组BPRS 总分变化
项目平方和自由度均方F 值P 值
处理主效应1. 22 1. 00 1. 22 0. 005 074 0. 944
时间主效应7 725. 22 1. 41 5486. 69 201. 492 4 0. 000
处理* 时间4. 469 2. 296 1. 946 1. 024 0. 372
处理间误差148. 301 78. 058 1. 900 - -
重复测量误差1 303. 56 47. 87 27. 23 - -
注: 重复测量不满足球型检验,采用Greenhouse-Geisser 矫正后的重
复测量方差分析,结果经两两比较( Pairwise Comparisons) 差异有统计学
意义
表2 两组间BPRS 总分差异( x ± s )
时间
帕利哌酮组
( n = 30)
氟哌啶醇组
( n = 30) t 值P 值
基线56. 7 ± 8. 08 56. 5 ± 8. 07 0. 075 0. 940
1 周末52. 1 ± 2. 24 53. 0 ± 3. 01 - 1. 262 0. 215
2 周末50. 3 ± 4. 74 50. 6 ± 4. 94 - 0. 314 0. 755
4 周末45. 9 ± 6. 68 46. 8 ± 6. 06 - 0. 525 0. 603
6 周末42. 4 ± 7. 75 42. 6 ± 8. 07 - 0. 154 0. 879
8 周末39. 6 ± 8. 63 38. 4 ± 9. 34 0. 339 0. 737
2. 2 两组不良反应比较全部患者完成8 周的治疗
观察,未发生严重不良事件,不良反应为轻至中度,多
能耐受或可自行消失,或经过对症处理后缓解。帕利
哌酮组的BAS 总分变化和SAS 总分变化,均小于氟哌
啶醇组,差异均有统计学意义( P < 0. 05) ,说明帕利哌
酮组副反应轻于氟哌啶醇组。见表3。治疗期间患者
常见的不良反应为恶心呕吐、头晕、嗜睡等,两组发生
率差异无统计学意义( P > 0. 05) 。实验室检查除催乳
素水平升高的发生率帕利哌酮组较氟哌啶醇组高且有
统计学意义( P < 0. 05) 外,其余均无明显差异( P >
0. 05) 。两组心电图异常发生率无明显差异( P >
0. 05) 。见表4。
表3 两组BAS 及SAS 的评分变化
量表
帕利哌酮组( n =30)
P50( P25,P75) 范围
氟哌啶醇组( n =30)
P50( P25,P75) 范围Z 值P 值
BAS 总分
基线0 ( 0,0) 0 ~2. 0 0( 0,0
) 0 ~2. 0 <0. 001 1. 000
8 周末1.0( -1.0, 1.0) 0 ~4. 0 1. 5( 0,2
. 0) 0 ~4. 5 -2. 521 0. 013
SAS 总分
基线1. 5( 1. 0,2
. 8) 0 ~9. 0 1. 5( 1. 0,2
. 0) 0 ~8. 0 -0. 405 0. 685
8 周末3. 5( 2. 0,6
. 0) 0 ~12. 5 6.5( 3.0, 11.0) 0 ~30. 5 -2. 017 0. 044
注: 不符合正态分布,采用Mann-Whitmey Test
251
精神医学杂志2013 年第26 卷第4 期Journal of Psychiatry, 2013,Vol 26,No. 4
表4 两组各种不良反应发生率比较[n( %) ]
不良反应
帕利哌酮组
( n = 30)
氟哌啶醇组
( n = 30) χ2 值P 值
恶心呕吐3 ( 10. 0) 1 ( 3. 3) - 0. 35*
头晕2 ( 6. 7) 2 ( 6. 7) - 1. 00*
嗜睡2 ( 6. 7) 3 ( 10. 0) - 0. 67*
体质量增加3 ( 10. 0) 8 ( 26. 7) 2. 78 0. 08
肝功能异常1 ( 3. 3) 3 ( 10. 0) - 0. 62*
催乳素升高13 ( 43. 3) 5 ( 16. 7) 5. 08 0. 04
心电图异常2 ( 6. 7) 1 ( 3. 3) - 0. 61*
注: * 采用精确概率法计算
3 讨论
抗精神病药物通过阻断D2
受体中脑-边缘系统通
路起到抗精神病的作用,尤其是阳性症状的改善,对
D2
受体的占有超过60%才起到抗精神病的作用,但超
过71%会出现催乳素升高,超过80%则会出现EPS 明
显增多[4]。OROS 技术运载帕利哌酮,可避免快速释
放导致的血药浓度突升突降,而出现波谷时无效或波
峰时较多的副作用。作为一种新的非典型抗精神病药
物,帕利哌酮缓释片正逐渐应用到精神分裂症的临床
治疗中。目前认为它的作用机制与D2
受体、5-HT2A、
5-HT1A、5-HT2C、5-HTlD
受体及肾上腺素α1、α2、组胺H1
受体的拮抗有关,而对胆碱能M 受体和肾上腺素β1、
β2
受体没有亲和力[5]。本研究结果显示,使用帕利哌
酮治疗8 周的疗效与氟哌啶醇相当,与既往报道利培
酮的疗效相近[6]。通过对BPRS 总分治疗前后的比较
发现,帕利哌酮组改善症状起效较氟哌啶醇组更早,提
示其可能对改善精神病性症状更具优势,考虑这与帕
利哌酮在给药时不需滴定,可直接给予治疗剂量,能更
快达到有效药物浓度,且缓释剂型能在较低的血药浓
度下获得理想的D2
受体结合率有关[7]。另外,除了
对急性精神分裂症患者的疗效和耐受性均好之外,近
期关于帕利哌酮缓释片延迟症状复发的作用的研究结
果亦显示其治疗的前景性。
本研究病例治疗期间出现的不良反应程度较轻,
患者多能耐受,提示用药安全性较高。引起较少的锥
体外系副反应,与既往报道相符[8],考虑这可能与其
药物释放特性有关,24 h 血药浓度峰谷波动小,可减
少因药物峰浓度时患者D2
受体占有率过高而出现明
显的锥体外系副反应的可能。根据已知的血药浓度和
D2
受体占有率之间的关系,控释制剂D2
受体占有率
波动程度比速释制剂降低了6 倍[9]。目前,D2
受体占
有率的稳定与安全性、耐受性的改进的联系有待进一
步证明。目前公认的说法是,每日的血药浓度越稳定,
越有可能会减少不良事件的发生率。本研究中帕利哌
酮组43. 3%患者催乳素升高,但患者自我报告出现催
乳素升高相关症状体征则较少,国内外也有类似报
道[8, 10]。
本研究的局限性在于8 周的研究时间较短且样本
数量较少,无法观察长期维持治疗的效果及不良反应
对患者的影响。目前正在本院进行其他预计划的试验
来评定帕利哌酮缓释片在精神分裂症患者中的疗效与
耐受性( 长达1 年) ,进行长期随访观察进一步了解该
药对患者,尤其是女性患者催乳素水平及相关症状的
影响。
本 研究表明帕利哌酮缓释片,疗效确切且安全性
好,可以为精神分裂症患者提供一种新的有价值的治
疗方案。
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22: 1085 - 1096
( 收稿日期: 2013 - 04 - 01)
( 修回日期: 2013 - 05 - 20)

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发表于:2014-01-18 20:46

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