药物不良反应及管理大汇总——心境稳定剂

药物不良反应是影响患者服药依从性的常见原因之一。如何管理这些不良反应是临床实践的重要问题，尤其是对于共病的患者。

锂盐、丙戊酸钠（VPA）、卡马西平（CBZ）和拉莫三嗪是各种指南中治疗情绪障碍的常用药物。我们对这些药物常见的不良反应进行了总结，并提出了相应的临床管理建议。

心境稳定剂的常见副作用

锂盐的副作用为：尿浓缩功能降低、甲状腺功能减退、甲状旁腺机能亢进、体重增加。丙戊酸钠的副作用为：肝炎、胰腺炎。卡马西平的副作用为：粒细胞缺乏症、肝炎。拉莫三嗪的副作用为：皮疹、坏死松解症。

减少副作用的一般措施

在很多情况下，药物副作用会随着治疗时间的增加而逐渐消退，也可以根据患者情况适当减少药物剂量。对于锂盐，在不影响疗效的情况下，保持尽可能低的剂量和血药浓度。

特殊副作用的管理

（1）神经系统副作用

震颤的发生频率依次为：锂盐＞丙戊酸钠＞拉莫三嗪。锂盐的震颤发生率为65%，丙戊酸钠为1-6%。

减少震颤的干预措施有：服用缓释片、减少咖啡因和尼古丁的使用、使用β肾上腺素能神经阻断剂、维他命B6等。而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可能会加剧姿势性震颤。

（2）胃肠道副作用

锂盐与丙戊酸钠的常见副作用为恶心、呕吐、腹泻，发生率达到了50%以上。胶囊或缓释片的耐受性较好一些，缓慢增加剂量也可以阻止最初的恶心症状。改善恶心症状最好的方法是减少用量，然后再逐渐增加剂量。持久性恶心可以使用组胺2拮抗剂、法莫替丁或西咪替丁治疗。

（3）代谢副作用

双相障碍患者出现的最常见、最严重的问题是体重增加，即使不用药，也会出现这种代谢综合征。奥氮平比锂盐更容易诱发体重增加。25-50%的锂盐服用患者体重增加在5-10%之间。食欲增加、锂盐相关的甲状腺功能减退、代谢速率降低、继发于情绪改善后的食量增加、多饮等都可能导致体重增加。

锂盐的体重增加具有剂量依赖性，血药浓度低于0.8mmol/L时体重增加的可能性会小一些。一项研究发现，155例Ⅰ型双相障碍肥胖患者使用拉莫三嗪一年后体重减少4.2kg，使用锂盐后体重增加6.1kg，399例不肥胖患者体重没有显著变化。丙戊酸钠增加体重的概率为3-20%，3-12个月的体重变化为3-10kg。卡马西平体重增加的可能性不大。

减少体重增加的方法有：控制饮食、运动。托吡酯具有减肥效果，必要的时候可以将药物切换为卡马西平或拉莫三嗪。

（4）内分泌副作用

锂盐甲状腺功能减退的诱发率约为5%，主要包括：甲状腺功能减退、甲状旁腺机能亢进，其抑制甲状腺分泌的机制有多种。丙戊酸钠与卡马西平也具有这些副作用，但出现的频率比较低。代偿机制可以控制甲状腺机能减退的发展。

碘缺乏、吸烟、甲状腺抗体的存在也会导致甲状腺机能减退。50岁以上的女性很容易患有甲状腺自身免疫性疾病，她们使用锂盐之后甲状腺机能减退的风险更大。超过2%的锂盐治疗患者需要使用左旋甲状腺素治疗。

（5）肾源性副作用

锂盐抑制抗利尿剂分泌，导致肾源性尿崩症，具有多尿、脱水、口渴、烦渴多饮等不良反应。文献报道，15年的锂盐治疗后，几乎所有的患者都发生了不可逆转的尿浓缩功能下降。通过1年的观察，肾小球的透过率降低了–6.22ml/min，尿浓缩能力减少了15%。

锂盐的长期用药会导致慢性肾功能衰竭，肾功能不足是导致心血管疾病的一个原因。因此，大部分的锂盐患者会具有肾功能减退、高血压、高血脂、糖尿病、蛋白尿的风险。

血清肌酸酐水平在~200mmol/L、肾小球过滤小于40mmol/L时，要停止锂盐使用。老年患者肾功能衰竭更为普遍，这可归因于服用锂盐、意外中毒、合并用药（主要是利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂）、共病、与年龄有关的肾功能下降等。锂盐诱发的肾病综合征很少见，而且可以治愈。要定期检测锂盐水平，保持尽量低的水平，避免中毒。

（6）皮肤病副作用

锂盐诱发的皮肤病患病率为3.4-45%，主要为痤疮和牛皮癣。治疗痤疮的方法包括：外用水杨酸和维甲酸。牛皮癣的诱发率为1.8-6%，可以外用类固醇、维他命D类似物、角质软化剂、Ω-3脂肪酸治疗。

拉莫三嗪的皮疹诱发率：对照试验中为8.3%，非盲试验中为13.1%。癫痫患者使用拉莫三嗪治疗后，严重皮疹的诱发率更高。慢滴定拉莫三嗪可以减少皮疹发生，轻度皮疹可以通过暂时减少剂量解决。

丙戊酸钠可以增加拉莫三嗪水平，卡马西平会降低拉莫三嗪水平。当作为抗癫痫药使用时，丙戊酸钠的皮疹发病数为0.4‰，卡马西平为1.4‰，拉莫三嗪为2.5‰。

心境稳定剂另外的常见副作用为：掉发、头发颜色及结构改变。长期用药中，至少10%的锂盐患者发生了掉发，卡马西平约为6%，丙戊酸钠约为12%，并且丙戊酸钠具有剂量依赖性，较高剂量的诱发率达到了28%。拉莫三嗪的脱发率很小。

如果出现了脱发，最好不要停止用药，可以采取的措施有：头发护理、补充矿物质、使用米诺地尔治疗或进行头发移植手术。减少剂量或停止用药后，头发会完全再生长出来。

（7）认知副作用

锂盐、丙戊酸钠、卡马西平对认知功能的副作用较少，拉莫三嗪对记忆的损害更大一些。缓解认知功能的方法有：减少剂量、增强甲状腺功能、改变生活方式。改善记忆功能的方法有：集中注意力、精心复述信息、使用助记忆装置、形成视觉概念。

（8）性副作用

在最初的报道中，14%的双相障碍患者服用锂盐后产生了性不良反应，常见的为性欲减退。文献报道的抗惊厥药的性副作用阻碍了其用于治疗癫痫，这在一定程度上掩盖了癫痫本身就具有性功能障碍的事实。肝酶诱导的抗惊厥药，比如卡马西平，可以增加性激素结合球蛋白的血清浓度，从而降低睾酮和雌二醇的生物活性，因此具有性副作用。丙戊酸钠会导致生殖内分泌紊乱，包括睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮浓度升高以及多囊卵巢和月经紊乱等。

锂盐或抗惊厥药诱发的性功能障碍，缺乏具体的解决办法。可以考虑不影响荷尔蒙水平和性功能的其他药物，比如奥卡西平和拉莫三嗪。卡马西平和丙戊酸钠诱发的男性性功能障碍可以添加拉莫三嗪或换药为拉莫三嗪。赛庚啶、育亨宾、金刚烷胺、乌拉胆碱、新斯的明、PDE-5-阻滞剂（西地那非、他达拉非、伐地那非）可以治疗特定的性功能障碍，但除了PDE-5-阻滞剂，其他药物的临床经验很少。

（9）肝脏副作用

丙戊酸钠导致转氨酶无症状升高的比例为40%，但对肝功能的影响不是很大。减少剂量后转氨酶会达到正常水平。肝脏并发症导致的丙戊酸钠停药率为1:15000。严重的肝毒性很少见，与AED的联合使用会增加肝毒性。

最近的一项研究表明，大剂量的丙戊酸钠肝毒性与血药浓度无关，但与其他AED的合用（比如卡马西平和苯二氮卓类药物）有关。卡马西平会偶然导致转氨酶无症状升高，但很少引起肝毒性。

药物诱发老年人肝反应的风险增加，但大部分是可逆的，可以治愈。诱发小儿肝死亡的概率很大，尤其是多种抗惊厥药的使用。在高剂量的AED和几种AED合并使用之前，医生要监测患者的肝功能。

丙戊酸钠诱发的肝功能异常中高血氨症的发病率为16-100%。最常见的症状为：震颤、运动失调、嗜睡、倦怠、定向障碍、“行为不当”。可能的风险因素包括：合并用药、智力迟钝、素食、尿素循环酶缺陷、肉碱缺陷。

减少丙戊酸钠剂量或停药、口服或静脉注射肉碱可以减少这些副作用。其他的方法还包括：支持性措施、补液、补充乳果糖、控制蛋白质摄入量、服用盐酸纳洛酮。

（10）血液系统副作用

卡马西平诱发暂时性白细胞减少症的比率为10%，一般出现在治疗的3-12周，白细胞（WBC）降低达到25%。大多数情况下，WBC水平会随着继续治疗恢复到基线水平，只有2%的患者白细胞减少继续。暂时性白细胞减少症不会恶化到再生障碍性贫血。治疗前总的中性粒细胞、白细胞数目较低的患者发生血液病的风险更大。卡马西平很少(1/10000–1/200000)诱发严重的血液病，比如再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、血小板减少。

使用卡马西平之前进行完整的血细胞计数检查是必要的。白细胞或中性粒细胞低于正常水平的患者，用药前12周内双周检测是必要的。当WBC数量降低至3000/mm3、中性粒细胞数量降低至1000/mm3、或出现由于白细胞减少而继发感染时，要停止卡马西平的使用。

丙戊酸钠的血液系统副作用比较少见。

（11）致畸副作用

锂盐具有最高的致畸风险。虽然妊娠前三个月接触到锂盐导致心血管畸形的概率比常人高10-20倍，但绝对风险很低（约为1/1000），锂盐的致畸风险常被高估。

早期妊娠接触到丙戊酸钠导致神经管缺陷的概率为5-9%，该风险与剂量有关。产前接触到丙戊酸钠也会增加心房中隔缺损、腭裂、尿道下裂、多指畸形、颅缝早闭的风险。子宫内接触到丙戊酸钠会增加行为畸形的风险。

妊娠早期使用卡马西平会增加脊柱裂的风险（1%）。妊娠早期接触到拉莫三嗪不会增加主要先天畸形的风险，但会相对增加唇腭裂的风险。

合并用药会增加主要先天畸形的风险，妊娠早期最好不要使用多种药物，也最好不要使用丙戊酸钠。