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医学科普

男性不育症的分子遗传学

发表者:李存玺 1200人已读

大约10%~15%的育龄夫妇不能够自然生育,其中由男性因素引起者占30%~50%。生殖相关DNA片段(从整条染色体、基因至单碱基)的正常结构、数量和修饰是发育与维持男性生殖能力的基础。某些染色体及基因异常可导致第二性征发育和精子生成障碍,是男性不育的重要原因之一。因此,男性不育相关的染色体及基因检查,对部分患者的病因分析有十分重要的意义。如今在全球各生殖中心,可以利用刘家恩博士等创立的卵胞浆内单精子注射技术(Liu,J.,et.al.Intracytoplasmic sperm injection does not require special treatments of the spermatozoa.Hum.Reprod.,1994,9:1127-1130.)结合Robert Edwards创立的试管婴儿胚胎植入技术治疗弱精症。

男性的生殖细胞—精子

精液由精子和精浆组成。精子由睾丸产生,畸形精子应在总数的50%以下。精子数一般在6千万至2亿个/毫升。有活动能力的精子占总数的60%以上。
★精子的形成:睾丸生精小管上皮有两类细胞,一类是生精细胞,可发育成精子;另一类是支持细胞,起支持和营养精细胞的作用。精子发育由精原细胞开始。
★精原细胞→初级精母细胞→次级精母细胞→精子细胞→精子。生精细胞和支持细胞的异常均可导致生精障碍。
★精子的运动:精子有几种类型的运动,一种是直接朝前游动;第二种运动是摆动,精子只摆动尾。精子鞭毛是驱动器;前列腺和精囊腺分泌液对精子的活力和运动也有影响;精子结构异常和运动障碍均可导致不育症。
★精子获能:为了克服宫颈黏液的阻力,就需要足够的推动力保证精子有效地向前运动。精子穿过宫颈时就开始了获能进程。获能后的精子发生“超激活”,即出现强烈鞭打样运动,头、尾的摆动幅度显著加大,运动方向也变得灵活多变,使精子得以穿越输卵管峡部。
★顶体反应:获能后的精子靠近卵子透明带时,顶体膜破裂,顶体内的水解酶被激活并通过破口扩散出精子头表面。顶体反应是精子在受精时的关键变化,只有完成顶体反应的精子才能与卵融合,实现受精。

精子染色体异常

临床上男性因素引起的不育症占50%。与正常人群比较,精子数量少的男性其非整倍体精子比例高,可导致胚植入失败、反复流产甚至将染色体异常遗传给后代。
对少精症、染色体核型异常和异染色质多态性的人,利用FISH技术对精子单倍体检查,有助于遗传风险咨询。如果异常的精子数比例高于正常人群,该夫妇应做相应的产前诊断和植入前遗传筛查。
所有要做IVF/ISCI的病人,应该将精子FISH作为一项常规检查,以便确定是否需要做PGS。
男性不育症的分子机制

男性不育症原因主要有性腺发育不全、生精障碍、精子运动障碍、精子穿膜障碍以及代谢途径等问题所致。这些异常除了可以由染色体病变所致外,相关基因突变已成为重要的致病因素。可以通过全基因组微阵列杂交比较分析和最新深度测序技术检测这些相关基因是否存在临床上有意义的变异。

性腺发育不全
性腺发育不全常伴有其他发育问题。患者可能有不典型第二性征甚至生殖器官异常。主要体征有脂肪比例过高、身材矮小、外生殖器发育不良、第二性特征不明显、隐睾、无精症等。
1.男性发育疾病(46,XY DSD)。特点可以是46,XY核型、外生殖器性别模糊,阴茎阴囊尿道下裂、睾丸不发育、少精或无精和缪勒结构异常。46,XY完全性腺发育不全(46,XY CGD)的特点是具有46,XY核型、正常女性外生殖器、完全未发育的性腺、无精子产生以及体内有正常的缪勒结构。相关基因:SRY、NR5A1、DHH、NR0B1(DAX1)、WNT4。
2.性腺激素释放激素缺乏症(IGD)。IGD是血清中促性腺激素类(包括促黄体激素和促卵泡激素)水平偏低导致的性腺发育不全。IGD患者中约40%嗅觉正常,而伴有嗅觉异常(Kallmann综合症,KS)的占约60%。青少年及成年男性患有IGD的临床表现是性腺发育不全及不完全性成熟。成年IGD患者睾丸容积停留在青春期前水平(小于4毫升)、缺少第二性征、肌质量减少、性欲低下、勃起障碍和不育。相关基因:KAL1、GNRHR。
3.Prader-Willi综合症(PWS),患者肌张力低下以及婴儿早期进食少,到幼儿期进食过度,逐渐发展为肥胖症。两性均可发生性腺发育不全,包括性器官发育不全、青春期不完整和不育。99%以上的PWS患者存在SNRPN基因异常。
4.X连锁遗传病,男性只有一个X染色体,因此X染色体隐性遗传性疾病会在男性发病。这些缺陷可传递给女儿,成为携带者。相关基因以及疾病:OFD1-口面指综合征;RPGR-眼睛疾病;CYBB-慢性肉芽肿病;NR0B1-(46,XY)性反转III型;AR-雄激素不敏感综合症(AIS)。
5.雄激素不敏感综合征(AIS)是由于雄激素受体基因(AR)突变所致。其特征包括出生时性器官的男性女性化(或女性男性化)、青春期第二性征发育不正常和不育症。AIS患者的染色体核型为46,XY。AIS代表了一系列雄性激素功能障碍,并可根据其表现被分为3大类:
★完全雄激素不敏感综合征(CAIS),有典型的女性外生殖器;
★部分雄激素不敏感综合征(PAIS),有偏男性、偏女性或模糊的外生殖器;
★轻微雄激素不敏感综合征(MAIS),有典型的男性外生殖器。
性腺发育不全相关的基因还包括:MAP3K1、LAMA2、CFTR、AKR1C2、CYP17A1、AMHR2、AKR1C4、SOX9、CBX2、AMH。

生精障碍
生精障碍是指不能产生足够数量的精子,可以是少精子或完全无精子。无精液症则由于逆行射精或输精管阻塞不能排出精子。生精障碍相关基因包括LHCGR、FSH、DPY19L2、SYCP3、PRM2、TSPY1、BPY2、DDX3Y、RBMY1A1、USP26、USP9Y、CDY2A、HSFY1、HSFY2、KDM5D、CDY2A、DAZ1、JHDM2A/KDM3A、CDY1。

精子活力低下
精子活力低下又称弱精症,是临床上最常见的导致男性不育症原因之一。正常有活力精子应在50%以上,若有活力精子低于50%则为异常,若精子完全无活动力为死精症。精子活力相关的遗传病有Kartagener综合征、原发性鞭毛障碍综合症等。已知相关基因有RSPH4A、DNAAF1、DNAH5、CCDC39、SLC26A8、RSPH9、NME8、DNAH11、HEATR2、LRRC6、CATSPER1、DNAI1、HYDIN、CCDC103、DNAI2、CCDC40、DNAAF3、RPGR、NME8。
顶体反应
顶体反应是受精的先决条件。顶体反应是精子入卵时分泌顶体酶水解放射冠和透明带,形成一条精子入卵的通道。首先顶体外膜与精子质膜的融合,并形成许多小囊泡状结构,顶体外膜破裂后,顶体内各种酶释放和顶体内膜的暴露。自附睾排出的精子进入雌性生殖道后,经过获能和完成顶体反应才能和卵结合。相关基因:CATSPERB、ACR、SPATA16、DPY19L2。

其它
人体内有很多复杂的生物学调节机制与生殖相关。除了能量代谢外,活性氧化物质(ROS)、内源生物活性物(如激素)和外源生物活性物质代谢相关的调控机制异常,可导致男性不育。相关的基因:NCF1、NCF2、CYBA、CYBB、GSTM1、GSTT1、XKRY。

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发表于:2017-10-06 21:27

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