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李登举

主任医师 教授
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医学科普

逆转抗凝相关指南一览

发表者:李登举 人已读

原创: 王骥宇 思塔高学术

抗凝药物用来治疗和预防血栓性疾病的有效性早已得到证实。然而,抗凝治疗是一把双刃剑,一方面可显著降低血栓事件发生的风险,另一方面则可能导致出血并发症,严重者甚至可能致命。如果在抗凝治疗过程中患者发生出血事件,处理原则大致分为以下几方面:一是尽快逆转抗凝效果;二是整体处理,控制可能加重出血的原因,如血压管理、停用某些药物等,必要时采用输血等支持治疗措施;三是专科处理,如消化系统出血及出血的处理等。

美国国家综合癌症网络(NCCN)最近发布了2019年版癌症相关性静脉血栓栓塞疾病指南,其中针对逆转抗凝的部分进行了详尽的阐述,将其概述如下:如果发生出血或需要紧急手术/紧急侵入性手术,抗凝血效果必须立即逆转。所有抗凝逆转方案都与血栓栓塞的风险相关。医院应该储存的凝血剂如下:3-因子凝血酶原复合物(3-factor PCC),4-因子凝血酶原复合物(4-factor PCC),去氨加压素(DDAVP),新鲜冷冻血浆(FFP),idarucizumab(达比加群逆转剂),鱼精蛋白,rhFVIIa活化凝血酶原复合物(aPCC),维生素K1口服和静脉注射溶液,口服活性炭。关于以下各抗凝药物出现的出血事件,处理对策如下:

一、普通肝素(UFH,半衰期1h):(1)慢速静脉输注鱼精蛋白1mg /100单位UFH(不超过5mg / min);(2)严密监测APTT;(3)最大剂量:50mg。

低分子肝素(LMWH,半衰期5-7h):(1)8小时以内的剂量:鱼精蛋白1mg/毫克依诺肝素或1mg/100单位达肝素钠;(2)如果给药时间超过8小时:鱼精蛋白0.5 mg/毫克依诺肝素或0.5 mg/100单位达肝素钠;(3)如果在给药12小时后,应考虑临床情况(如低分子肝素剂量、肾功能、出血严重程度),再决定是否使用鱼精蛋白;(4)慢速输注鱼精蛋白(每分钟不超过5mg);(5)最大剂量:50mg。

注意事项:

(1)鱼精蛋白如果给得太快,可能引起过敏。对鱼过敏的患者、以前接触过鱼精蛋白(如NPH胰岛素)的患者、输精管切除患者或不育男性患者的风险更高;

(2)过多的鱼精蛋白(鱼精蛋白:肝素比>1.3:1 mg/U)与血小板功能障碍和凝血酶活性降低有关,会导致出血;

(3)鱼精蛋白能够逆转一定数量的低分子肝素抗Xa活性(依诺肝素54%,达肝素钠74%)。

二、华法林(有效的半衰期20-60h):1、当INR为4.5-10且不伴有出血时:(1)控制华法林剂量;(2)寻找药物或饮食的相互作用,并尽可能消除它们;(3)寻找急性肝功能障碍/损伤的证据;(4)密切监测INR(住院时至少每日一次,门诊时每1-2天一次);(5)当INR接近治疗范围(INR <4)时,如果原因素不存在或无法消除,则以减少剂量(10%-20%剂量减少)重新启动华法林抗凝;(6)在4-7天内重新检测INR;(7)根据每周INR调整华法林剂量,直至稳定。2、当INR>10且不伴有出血时:(1)考虑高出血风险患者口服小剂量维生素K1 1-2.5 mg(如果INR持续升高,可在24小时内重复剂量);其余几项同前INR 4.5-10时的(1)—(7)。

华法林(急诊手术管理,24-48h内):1、24小时内:(1)控制华法林剂量;(2)缓慢注射维生素K1 1 - 2.5 mg (不超过1 mg/min);(3)重复INR检测以确定是否需要补充FFP。2、48小时内:(1)保持华法林剂量;(2)口服维生素K1 2.5 mg;(3)24和48小时重复检测INR,评估补充维生素K1或FFP的需求。2、危及生命的出血:(1)控制华法林剂量;(2)缓慢注射维生素K1 10 mg (不超过1 mg/min);(3)给予4-factor PCC;(4)如果4-factor PCC不可用或患者对肝素过敏,或在过去12个月内有HIT病史,用3-factor PCC+FFP;FFP 15ml /kg,rhFVIIa 25mcg/kg;(6)密切监控INR。

三、直接凝血酶抑制剂(DTI):

比伐芦定(肾功能正常,半衰期25min):(1)停止药物;(2)目前还没有特效解毒剂,但其有益作用已被归因于以下几点:血液滤过和血液透析可以有效去除比伐芦定;动物模型和体外实验表明,aPCCs(50-100u/kg静脉注射,每公斤体重每分钟2单位)或rhFVIIa(90mcg/kg静脉注射,超过2-5分钟)可能有效;在动物和体外模型中,DDAVP 0.3 mcg/kg可减少出血,如果使用,应给予超过15-30min。

阿加曲班(肝功能正常,半衰期45min):(1)停止药物;(2)没有特定的解毒剂存在,但有益的效果归因于以下几点:动物模型和病例报告显示PCCs和aPCCs(50-100u/kg IV)可能有效;体外研究表明rhFVIIa (90 mcg/kg,静脉注射)也可能有效;DDAVP (0.3 mcg/kg)可减少动物和体外模型的出血;(3)使用APTT监视逆转抗凝。

达比加群(半衰期14-17h):(1)停止药物;(2)给予idarucizumab 5g静脉注射;(3)口服活性炭,如果在摄入后2小时内使用,标准的成人初始剂量为50-100g,然后每1、2或4小时使用一次,相当于12.5g/h;(4)对于清除缓慢或不完全的特殊情况(如肾功能障碍或肾功能衰竭),考虑添加idarucizumab,必要时行血液透析;(5)使用APTT或稀释TT或ECA-II检测逆转,确保完全逆转。

四、直接Xa因子抑制剂:

利伐沙班(半衰期9-12h;老年患者适用级别较高),或阿哌沙班(半衰期12h):

(1)停止药物;(2)有益的预后归因于下列因素:考虑口服活性炭,如果在摄入后2小时内使用,标准的成人初始剂量为50-100g,然后每1、2或4小时使用一次,相当于12.5g/h;使用Andexanet alfa(阿哌沙班解药,适用于颅内出血患者);

其他选择包括:aPCC静脉注射25-50u/kg,4-factor PCC静脉注射25-50u/kg,rhFVIIa 静脉注射20-120mcg/kg,如果4-factor PCC不可用或病人对肝素过敏和/或在过去12个月有HIT历史,应使用3-factor PCC静脉注射50u/kg(以每公斤实际体重的IX因子为单位)。

依度沙班(半衰期10-14h):停止药物。没有特定的解毒剂。余对策同利伐沙班,采用活性炭口服,4-factor PCC或3-factor PCC静脉注射,rhFVIIa静脉注射等。

以上是美国国家综合癌症网络(NCCN)关于癌症相关性VTE的逆转抗凝指南。而最近创伤出血高级救治专家组(Task Force for AdvancedBleeding Care in Trauma)也发布了《欧洲创伤后大出血和凝血功能障碍管理指南第5版》,其中对逆转抗凝也做了明确的指示,摘要如下:

1、逆转抗血栓药物:

建议对持续出血患者逆转抗血栓药物的作用(1C级)。

(1)维生素K拮抗剂

(2)直接口服抗凝剂-FXa抑制剂

(3)直接口服抗凝剂-凝血酶抑制剂

(4)抗血小板药

2、逆转维生素K依赖性口服抗凝药:

建议在创伤出血患者中,紧急逆转维生素K依赖性口服抗凝药,同时早期使用PCC和静脉注射5mg维生素K1(1A级)。

3、直接口服抗凝剂- Xa因子抑制剂:

(1)建议在使用或怀疑使用直接Xa因子抑制剂药物如阿哌沙班、依度沙班或利伐沙班的患者中检测血浆水平(2C级)。

(2)建议针对特定药物进行抗Xa因子活性检测;如果无法进行测量,建议寻求血液学专家帮助(2C级)。

(3)如果出血危及生命,建议在获得特定的逆转药前静脉注射TXA(15mg/kg或1g),并考虑使用PCC(25-50U/kg)(2C级)。

4、直接口服抗凝剂-直接凝血酶抑制剂:

(1)建议在接受达比加群治疗或怀疑接受达比加群治疗的患者中检测达比加群血浆水平(2C级)。

(2)建议对不能检测达比加群血浆水平的患者进行标准凝血酶时间测量,以便定性估计达比加群是否使用(2C级)。

(3)如果接受达比加群治疗的患者出现危及生命的出血,建议使用伊达鲁单抗(5g静脉注射)治疗(1B级),建议静脉注射TXA(15 mg/kg或1g)治疗(2C级)。

关于该指南中的证据分级,简述如下:

1A,强烈推荐,高质量证据,适用于大多数情况下大多数患者;

1B,强烈推荐,中等质量证据,适用于大多数情况下大多数患者;

1C,强烈推荐,低或极低质量证据,强烈推荐但有更高质量证据时可能会改变;

2A,弱推荐,高质量证据,收益和风险相当;

2B,弱推荐,中等质量证据,有强有力证据的观察性研究,但有重要局限性;

2C,弱推荐,低或极低质量证据,收益与风险相当或不能确定,其他替代方案可能合理。

综上关于逆转抗凝的推荐或指示,让临床各科室的工作人员面对抗凝引起的出血事件有了一定的把握与参考,可以更好地处理出血事件,对于抗凝与血栓治疗,起到了保驾护航的作用。

参考文献:

1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Cancer-Associated VenousThromboembolic Disease,Version 1.2019—February 28, 2019.

2.The European guideline on management of majorbleeding and coagulopathy following trauma: fifth edition. Crit Care. 2019 Mar27;23(1):98.

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发表于:2019-06-18 14:54

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