ASCO再爆，晚期胆管癌患者续写基因突变篇章

胆管癌（cholangiocarcinomas，CCA）是一种恶性较高，预后较差的肿瘤，目前治疗以手术为主，针对晚期胆道恶性肿瘤一线治疗方案为顺铂联合吉西他滨，但化疗治疗生存不超过1年。今天ASCO也爆了靶向药物TAS-120，瑞戈非尼，FGFR的靶向药物pemigatinib等以及免疫检查点抑制剂 进口PD1单抗opdivo（O药）和keytruda以及国产PD1单抗SHR-1210和卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）联合化疗治疗胆管癌的临床试验数据，发现针对胆管癌患者进行驱动基因以及免疫标志物的检测有助于CCA的治疗。今天小编就给大家分享今年ASCO爆出的以FMI 全基因组测序（CGP）探索进展期CCA基因组改变（GAs）的研究，希望对临床治疗带来一定的指导。

晚期胆管癌：42.9%的患者可靶向治疗，1%的患者可免疫治疗

之前的临床研究已经报道过胆管癌患者出现IDH1，IDH2，FGFR2和BRAF在内的多种基因的改变，但是没有针对该适应症的靶向治疗被批准。Pemigatinib是选择性FGFR1-3抑制剂，已经被FDA批准为孤儿药肿瘤类型，亦可以治疗FGFR2重排的胆管癌患者。摘要号4080,报道了对来自1104例晚期CCA患者的肿瘤样本通过使用FoundationOne进行全基因组测序CGP，用于鉴定315个基因癌基因的突变，重排和扩增。

结果：

1.晚期CCA中最常见突变基因是TP53（38.1％），CDKN2A / B（28.8％），KRAS（21.9％），ARID1A（15.7％），SMAD4（11.3％），BAP1（10.6％），IDH1（ 10.5％），PBRM1（10.0％），FGFR2（9.4％），ERBB2（7.6％），PIK3CA（7.0％），MDM2 / FRS2（5.8％）和BRAF（4.7％）。

2. 91例（8.2％）患者患有FGFR2重排，涉及44个独特的伴侣基因，其中37例患者（84.1％）仅观察到FGFR2重排一次。最常见的FGFR2-BICC1重排，出现在 28例（30.7％）FGFR2重排阳性患者中。在13名（1.2％）患者中发现了FGFR2活化点突变。

3. 1,09例患者可评估高度微卫星不稳定（MSI-H）或突变负荷（TMB），MSI-H仅有10例（0.9％），TMB（≥20mut/Mb）高达13例（1.2％）。 MSI-H或TMB-高表达患者均未发生FGFR2，IDH1或IDH2突变。

结论：该研究证实，高达42.9%的晚期胆管癌患者中含有可靶向的基因组突变，可受益于相应的靶向治疗，进展期CCA中高TMB和MSI-H患者比例并不高，分别只有１%左右，但这类患者却可以获益于免疫检查点抑制剂治疗。

大样本再次验证晚期胆管癌患者，靶向突变基因较多，1%的患者可免疫治疗

该研究纳入了4371例进展期CCA患者，进行CGP检测，检测范围为编码基因组的0.8～1.1Mb，以发现外显子中的GAs，其中还包含多达404个基因的内含子，同时还可检测TMB、微卫星状态（MSI）和基因组杂合性缺失（gLOH，可以用来评估同源重组缺陷HRD）的百分比，摘要号4087。

结果显示：

1.MSI-H罕见，仅有1%，118例（3.2%）患者的TMB＞10 mut/Mb，47例（1.3%）患者的TMB＞20mut/Mb 。

2.11%的病例为gLOH＞16%（提示HRD）。HRD途径的GAs最常见于ATM（3.7%）、PTEN（3.2%）、BRCA2（2.24%）、CHEK2（1.65%）和BRCA1（1%）等，且与高的gLOH相关，也可考虑PARP抑制剂。

3. GAs最常见于TP53（31%）、CDKN2A（29%）、KRAS（20%）和ARID1A（17%），潜在可靶向的GAs包括FGFR2（11%，85%为融合）、BRAF（5%，50%V600E）、ERBB 2（5%，72%AMP）、MET（2%，90%AMP）、EGFR（0.52%）和少见（＜0.5%）的RET、ALK、ROS1融合。

4. FGFR2融合具有排他性，与上述基因改变均不共存，也不与IDH1/2突变共存，但常与BAP1同时发生这一点和上述研究类似。KRAS突变发生率为20%，与IDH1/2改变亦不共存，且与高TMB无因果关联。

3.6%的胆管癌患者有BRAC突变，且MIS-H/TMB高表达，考虑PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂

目前胆道癌的发病率是3%，比以往提高了，特别是对于肝内胆管细胞癌（IHC）。这些肿瘤的预后仍然很差，需要新的治疗策略来提高总体生存率。

胆道癌也会出现BRAC突变，但它们在胆道癌的不同部位的突变频率是未知的。此外，没有关于BRCA突变与免疫原标记物如TMB，MSI或PD-L1表达相关的数据，因此该研究纳入1288例原发性胆道癌患者的肿瘤样品，包括IHC（n = 746），肝外胆管癌（EHC）（n = 189），胆囊（GBC）（n = 353）对这些样本进行基因通过NextGen SEQ检测和PD-L1 IHC（SP142）。基于体细胞非同义错义突变计算TMB，并且通过已知MSI基因座的NGS评估MSI。

结果发现：

1. 在3.6％（N = 46）的样本中检测到BRCA突变（BRCA1 0.6％，BRCA2 3％），不同肿瘤部位没有看到差异。在GBC和IHC中，BRCA2突变（4.0％和2.7％）比BRCA1更频繁（0.3％和0.4，p，0.05），而在EHC中，观察到相似的频率（BRCA1：2.1％; BRCA2：2.6％）。与性别或年龄无显着关联。

2. BRCA突变胆管癌最常见的突变基因是TP53（55.6％），ARID1A（52.2％）和KRAS（26.1％），KMT2D / C（20％，13％）和CDKN2A（13％）。

3. BRCA突变的患者有更高的MSI-H（19.5％vs 1.7％，p = 0.001）和更高的TMB不管是MSS型还是MSI-H型（p<0.05）。

4. 当单独研究时，在IHC和EHC中观察到具有升高的TMB的BRCA关联，但在GBC中没有。与PD-L1表达无相关性。 BRCA突变肿瘤中TP53，KMT2D / C，RB1，PTEN，KDM6A突变和FGFR1扩增显着更高（p<0.05）。

结论：BRCA突变发现于胆道肿瘤的一个重要亚组，并与免疫原性肿瘤谱相关。这些数据为PARP抑制剂联合免疫治疗和靶向治疗试验BRCA突变胆管癌MSS患者提供了理论依据。

上述3个用的都是胆管癌患者进行的全基因组测序CGP，该测序不同于单个基因或几个基因检测的最重要之处是，可以同时发现更多可能对患者有治疗作用的靶点，同时还能评估MSI和TMB状态作为免疫治疗获益的提示指标，此外可用体液标本进行检测，这意味着可连续动态观察肿瘤的基因组改变，这一点特别适合肿瘤基因善变的特征，对与时俱进的发现肿瘤的新发基因改变，从而指导治疗作出适当调整非常有意义。

此外，今年ASCO还报道了针对胆管癌的新药，目前在研的有多中心，开放标签，随机，3期研究PROOF试验，比较Infigratinib vs吉西他滨联合顺铂治疗FGFR2融合的晚期胆管癌患者，以及NUC-1031与顺铂联合一线治疗晚期胆道癌患者。

参考文献：

2019 ASCO abstract