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学术前沿

老年人心血管系统变化及对心血管疾病防治的影响(中华老年心脑血管病杂志,2009;1l(5):389-391)

发表者:李贺 6586人已读

(中华老年心脑血管病杂志,2009;1l(5):389-391

  

李  贺   李玉明   周  欣平津医院老年病科李贺

武警部队自然科学基金项目(WKH2008Z04)

 300162,天津,中国人民武装警察部队医学院附属医院,心血管病研究所,老年病科(心血管病)

  与世界人口老龄化进程同步,2004年我国进入“老龄化社会”,目前老年人口占总人口11.3%,达1.47亿。老年人健康、医疗问题将日益凸显。除少数老年特有疾病外,随年龄增加心、脑血管病、糖尿病、外周血管病高发。老年心脑血管病防治是世界性重要课题。随年龄增加心血管系统将发生相应生理变化,发生疾病后机体病理生理变化与成人有所不同[1-3]。老年人特有的机体,包括心理等变化对疾病的临床表现、防治、预后均有重大影响。因此老年人心血管病治疗、预防有其本身的特点,治疗对策较成人有所不同,甚至有相当大的差异,或侧重不同,或完全不同[4-8]。认识老年疾病规律是我们面临的重要问题。本文主要综述老龄过程血管老化、心功能变化的基础研究进展。

 

1   老龄过程的血管结构及功能变化

  年龄增加是血管病变(vascular disease)主要影响因素。随年龄增加大动脉延长、迂曲、血管腔扩大、管壁增厚。尸检研究显示,动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)低发生率的人群也可出现以上述特征为主的血管变化。20~90岁颈动脉内膜-中膜厚度(carotid wall intimal media,IM thickness)增加2~3倍。动脉厚度增加是AS危险因素,与冠心病病变范围、程度弱相关。健康老年人血管内膜无血管内皮病变,内皮完整,可见内皮细胞形态不规则,细胞厚度(height)、内膜下蛋白聚糖(proteoglycans)增加,血管平滑肌细胞迁移和/或增生,伴有粒细胞和巨噬细胞异常增多[1,3]

  血管功能变化主要是扩张性(distensibility)受损,主动脉及分支缓冲功能改变,动脉分支中弹力型(elastic-type)血管较肌肉型血管(muscle-type arteries)变化更为明显,脉搏波速度(pulse wave velocity,PWV)增加。PWV增加代表收缩压升高、脉压增宽、血管壁特性及僵硬度(stiffness)变化。无明显AS人群血管僵硬度也可增加,说明僵硬度可与AS无关[1,3]

  血管僵硬度增加不仅与血管结构变化如胶原增加、弹力蛋白减少、断裂、钙化有关,还受体液和内皮调节对血管平滑肌张力影响。不同部位血管床,包括冠状动脉血管床,内皮通透性(permeability)增加, NO依赖性血管扩张剂(nitric oxide-dependent vasodilator)对乙酰胆碱(acetylcholine)反应降低。特异性受体数量、亲和力降低使β2-肾上腺素能受体激动剂(β2-adrenoceptor agonists)的血管扩张、刺激α-肾上腺素能受体后动脉血管收缩反应减弱。这些变化可见于无AS正常血压老年人,但AS血管多见。与单纯老龄血管变化不同,AS血管僵硬度更高,可见血管局灶性病变、狭窄,最终出现斑块破裂。血管老化(vessel aging)与AS过程生物化学变化相似,二者血管改变也相似。血管老化是AS疾病的前驱表现,AS可加速血管老化。但二者发生原因不同,许多老龄相关血管变化显著的老年人并不发展成明显的局灶性AS病变。老龄化相关血管变化影响全身性血流动力学,总外周血管阻力、收缩压和脉压(pulse pressure,PP)增加,血压增高进一步刺激血管壁肥厚、硬化,形成恶性循化。流行病学研究显示,PP增加是发生心血管病事件的独立危险因素[1,3]。年龄越高PP增加越大,老年女性更为显著[9]

  老龄过程动脉内膜中粘附分子(adhesion molecules)、基质金属蛋白酶、转化生长因子-β水平增加与血管炎症和/或AS进展有关。曾认为“正常”老化的血管变化是血管疾病的前期,与AS、高血压及卒中关系密切。“非正常血管老化”(unsuccessful vascular aging)与亚临床心血管病变关系密切,老龄血管变化可能是血管病变的基础,预计成为血管疾病防治的途径[1-3]

 2  老年动脉粥样硬化发生机制

  机体老化与动脉内皮、平滑肌细胞促炎表型变化(pro-inflammatory changes)有关,血管炎症机制与血管内皮细胞凋亡、免疫系统间互相作用、代谢改变、血管间质重塑等多系统变化有关。这一复杂生物学现象称为“血管老化”(vascular aging)。血管老化是年龄相关血管疾病(age-associated vascular diseases),如AS、Alzheimer病的特征。“正常老龄”机体各器官系统也存在细胞因子不平衡状态,“健康”老年人循环促炎细胞因子水平也增加,促炎细胞因子水平与老年人发病(morbidity)、死亡率(mortality)关系密切。老龄过程中血管壁可产生促炎微环境(pro-inflammatory microenvirenment),改变循环、内分泌如肾素-血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System,RAS)、免疫系统间互相调节关系,这种老化相关促炎机制(aging-associated pro-inflammatory mechanisms)促进血管炎症发生[10,11]

2.1   动脉硬化与炎性细胞因子  

     AS和动脉硬化性血管疾病(atherosclerotic vascular disease)与慢性炎症有关。细胞因子诱导内皮细胞激活是血管炎症损伤的重要发生机制。

  细胞因子影响血管功能的途径:(1)TNF-α、IL-1增加血管内皮细胞对细胞因子刺激敏感性,增加冠脉诱导型NO合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)表达、下调内皮型NO合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)表达、抑制切应力(shear stress)诱导eNOS磷酸化;(2)TNF-α刺激血管NAD(P)H氧化酶活性,老龄冠状动脉、主动脉NAD(P)H氧化酶活性增高可失活内皮细胞产生的NO;(3)TNF-α等促炎细胞因子上调粘附分子表达水平,促血栓形成,诱导内皮细胞产生IL-6等多种细胞和化学活性因子(chemokines);(4)血管组织中TNF-α水平升高可促进老龄冠状动脉内皮细胞凋亡,是老龄化诱导血管炎症、内皮损伤及粥样斑块形成的重要途径;(5)IL-6对老龄相关血管疾病发挥多重作用,老龄鼠冠状动脉、动脉、毛细血管内皮细胞、主动脉壁IL-6表达增加。刺激老龄鼠冠状动脉血管IL-6表达可增加TNF-α、IL-1β、 IL-17表达;(6)血管平滑肌细胞Ras信号途径激活可刺激细胞老化,诱导IL-1β、 IL-6表达,这一变化部分通过胞外信号相关激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信号通路介导;(7)雄性激素如睾酮(testosterone)、去氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)水平降低可增加IL-6,通过诱导内皮细胞粘附分子表达、增加化学趋化因子(如CCL-2)促进血管老化。老龄过程中细胞IL-6及受体IL-6Rα表达同时上调,导致内皮细胞转为促炎细胞因子表型。内皮细胞激活为老龄过程表型特征,冠状动脉、主动脉、肾脏、其他血管组织和培养的老化内皮细胞iNOS、环氧合酶-2(cyclooxygenase-2)表达上调,并与内皮功能异常有关[10,11]

2.2   氧化负荷增加与动脉硬化   

  氧化(Oxidative)、硝化负荷(Nitrosative Stress)增加、NO生物活性下降及核因子-κB(nuclear factor,NF-κB)激活对血管炎症也发挥重要作用。O2、OH、H2O2、活性氮(reactive nitrogen species,RNS), 如ONOO等作为第二信使引发炎症。氧化负荷增加可促进组织老化进展。老龄鼠小冠状动脉、肠系膜动脉O2、ONOO产物增加可损伤血管内皮功能。老龄大鼠主动脉、颈动脉活性氧(reactive oxygen species,ROS)、RNS增加。老龄过程血管氧化负荷增加与血管表型的促氧化改变(pro-oxidant shift)有关,包括iNOS表达、NAD(P)H 氧化酶活性增加,超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,ecSOD)抗氧化作用减弱等。老龄过程中NF-κB结合位点增加,ROS水平增高可激活内皮细胞、平滑肌等细胞中NF-κB,上调TNF-α等细胞因子表达[10,11]

  老龄状态易发应激性血栓形成(stress-induced thrombosis),说明应激对促炎细胞因子的作用。老龄过程血管炎症应激抵抗作用(stress resistance)减弱,导致TNF-α水平增加[34-37]。此外,血管紧张素II(angiotensin II,Ang II)可诱发氧化应激、粘附分子、COX-2等促炎因子表达。大鼠、猴主动脉血管紧张素转化酶活性(angiotensin-converting enzyme,ACE activity)、Ang II水平随老龄增加。ACE抑制剂可延缓老龄相关血管结构、功能变化[10,11]

 3   老龄对心功能的影响

   老龄过程心脏发生一系列重要变化(表 2),与随年龄增加出现的心脏病三联征-左心室肥厚、心力衰竭(heart failure,HF)、房颤发生率增高关系密切 [1,12]。无明显心血管病健康老年人随年龄增加(50~90岁),收缩/舒张功能下降,高龄老年人(≥ 90岁)心脏收缩、舒张功能异常可能是发生HF的原因之一[13]。由于随年龄增加心肌舒张和顺应性下降,左心室充盈受损,左心室压力-容量关系(pressure-volume relationship)改变,心室容量轻度增加可导致舒张压明显增加,心室充盈异常,左心房、肺静脉、肺毛细血管压力增加,因此老年人易发肺充血和HF。60岁以下“舒张性”(Diastolic)HF发生率<10%,75岁后可超过50%[1,14,15]

  老年人总血浆去甲肾上腺素(NE)释放率增加,心脏交感神经释放率约为青年人2倍, 说明交感神经活性增加、神经再摄取NE能力下降。成年后年龄每增加10岁,血浆NE浓度增加10~15%。主要原因为神经释放增加和/或神经元再摄取能力下降, 并伴心脏β-肾上腺素能受体(β-AR)表达降低[16,17]。这些变化对心血管系统功能和心血管病发生、进展有重要影响。

           表 1 老龄过程心脏结构、功能变化      

心脏重量                                   

心肌细胞形态                               

心肌细胞数量                               

胶原交联程度                                

射血分数                                  

心脏搏出容量                              

心输出量

舒张早期充盈

舒张晚期充盈

心脏对β-肾上腺素能刺激/儿茶酚胺变力反应

心脏对β-肾上腺素能刺激/儿茶酚胺变力反应

心脏对毛地黄糖甙变力反应

最大用力状态的心脏最大输出量

心脏松弛功能(lusitropic function)

利钠肽(natriuretic peptides)释放

=

=

=

 

4    老龄过程干细胞功能与心血管老化

  随年龄增加心脏干细胞(cardiac stem cells,CSCs)、骨髓细胞(bone marrow cells,BMCs)、内皮祖细胞(Endothelial progenitor cells,EPCs)、骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)数量、功能如更新(self-renewal)和心肌/血管修复能力下降可能是心功能减退的重要原因之一(表 2)[18-22]。骨髓祖细胞(bone marrow-derived progenitor cells)缺乏对AS进展发挥重要作用。给基因敲除ApoE-/-小鼠长期颈静脉注射年轻小鼠骨髓祖细胞,虽胆固醇水平持续增高,可显著抑制AS进展,随年龄增加骨髓血管祖细胞(CD31+/ CD45-)数量减少,注射老龄小鼠骨髓祖细胞抑制AS作用明显减弱[22]。老龄对干细胞功能影响与多种生长因子、信号途径,如Akt、p53、p16ink4a等基因表达变化有关。干细胞功能减退机制及如何恢复CSCs功能是目前关注的问题[18-21]

                     表 2  老龄心脏干细胞、祖细胞功能减退影响因素及可能的恢复方法

干细胞/祖细胞

功能损伤

治疗方法

BM-EPC

 

 

 

 

BM-心肌祖细胞

 

 

 

心脏干细胞

↓ 产生

↓ 动员

↓ 增生/存活

↓ 归巢

↓ 血管生成

↓ 存活

↓ 归巢

↓ 分化

↓ 植入

↑ 老化

↓ 归巢

↑ 雌激素

↑ 雌激素、VEGF、PDGF、SDF-1、他汀类药物、G-CSF

↑ 雌激素、他汀类药物、SDF-1、EPO

↑ SDF-1、PDGF、粘蛋白-C

↑ FGFs、VEGF、PDGF、↑/↓ ECM 蛋白、MMPs

↑ FGF-2

↑ SDF-1、PDGF

↑ PDGF、VEGF、血管生成蛋白、G-CSF

改变细胞移植时间

↑ 抗氧化活性、↑ 端粒酶活性、↑ Akt基因

↑ HCG、IGF

  注:↓:下降、↑:提高、BM-EPC:骨髓源内皮祖细胞、BM-心肌祖细胞:BM-cardiomyocyte progenitor、心脏干细胞:Resident cardiac stem cell、VEGF:血管内皮生长因子、PDGF:血小板衍生生长因子、SDF-1:干细胞因子-1、 G-CSF:粒细胞集落刺激因子、FGFs:成纤维细胞生长因子、 HCG:人绒毛膜促性腺激素、IGF:胰岛素样生长因子、粘蛋白-C:tenascin-C、EPO:促红细胞生成素、血管生成蛋白:Angiopoietin。

 5   端粒酶与心血管系统老化

  端粒酶(Telomeres)是位于真核细胞线性染色体末端特殊分化的DNA-蛋白复合体,由催化反转录酶(catalytic telomerase reverse transcriptase,TERT)和端粒酶RNA(telomerase RNA component,Terc)组成,有防止染色体末端断裂成双链DNA、维持基因组完整和稳定作用。培养细胞和机体老化过程中,端粒酶随有丝分裂周期进行性损耗,绝大多数成年体细胞端粒酶活性降低或消失。端粒酶活性/长度缩短与AS、高血压、冠心病、糖尿病、老年心肌病(age-related cardiomyopathy)关系密切[23,24]。内皮细胞老化与ROS依赖机制(ROS-dependent mechanism)有关,老化过程ROS增加,诱导TERT蛋白进入细胞浆,激活Src-激酶,导致内皮细胞老化。抗氧化、他汀类药通过抑制细胞核输出TERT,影响内皮细胞氧化还原平衡而发挥预防老化作用[25]

 6    结语

  老龄过程心血管系统出现的组织结构及功能变化与老年人心血管病发生率增加有关。目前这些变化的机制还不完全清楚。加强老龄过程心血管系统变化规律研究对认识老年心血管疾病和治疗有重要意义。干细胞移植可能成为许多老龄相关疾病治疗的一个新途径[19,20]

 参考文献

  1. Ferrari AU,Radaelli A,Centola M.Invited Review: Aging and the cardiovascular system. J Appl Physiol,2003,95: 2591-2597.
  2. Kritchevsky SB, Cesari M, Pahor M.Inflammatory markers and cardiovascular health in older adults. Cardiovasc Res,2005,66:265-275.
  3. Lakatta EG,Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part I. Aging arteries: a “set up” for vascular disease.Circulation,2003,107: 139-146.
  4. Sheridan R,Baldwin N.Impact of ASCOT on hypertension treatment and guidelines in older adults. Age Ageing, 2006,35:214-217.
  5. Soiza RL, Leslie SJ, Harrild K,et al.Age-dependent differences in presentation, risk factor profile, and outcome of suspected acute coronary syndrome.J Am Geriatr Soc,2005,53:1961-1965.
  6. Gorelik O, Almoznino-Sarafian D, Yarovoi I, et al.Patient-dependent variables affecting treatment and prediction of acute coronary syndrome are age-related. A study performed in Israel. Int J Cardiol,2007,121:163-170.
  7. Alexander KP,Newby LK,Cannon CP,et al. Acute Coronary Care in the Elderly, Part I: Non- ST- Segment- Elevation Acute Coronary Syndromes A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association Council on Clinical Cardiology.In Collaboration With the Society of Geriatric Cardiology. Circulation,2007,115: 2549- 2569.
  8. Alexander KP,L.Newby LK,Armstrong PW,et al. Acute Coronary Care in the Elderly, Part II: ST-Segment- Elevation Myocardial Infarction A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association Council on Clinical Cardiology.In Collaboration With the Society of Geriatric Cardiology. Circulation,2007,115:2570-2589.
  9. Dart AM,Kingwell BA,Gatzka CD,et al. Smaller Aortic Dimensions Do Not Fully Account for the Greater Pulse Pressure in Elderly Female Hypertensives.Hypert,2008,51:1126-1134.
  10. Ungvari Z,Csiszar A,Kaley G.Vascular Inflammation in Aging.Herz,2004,29:733-740.
  11. Hansson GK.Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease. N Engl J Med, 2005, 352:1685-1695.
  12. Aronow WS.Heart Disease and Aging.Med Clin N Am,2006,90:849-862.
  13. Masugata H,Senda S,Goda F,et al.Cardiac Function as Assessed by Echocardiography in the Oldest Old ≥ 90 Years of Age.Int Heart J,2007,48: 497-504.
  14. Fu M. Heart failure therapy in the elderly: Where are we? What are we doing? Intern J Cardiol, 2008,125: 147-148.
  15. Rich MW.Heart Failure in Older Adults. Med Clin N Am,2006,90:863-885.
  16. 李贺,李秀玲.老龄心脏交感神经去甲肾上腺素转运蛋白变化的意义.中华老年多器官疾病杂志. 2005, 4: 227- 240.
  17. Li H,Ma XQ,Ye F,et al. Expressions of cardiac sympathetic norepinephrine transporter and β1-adrenergic receptor decreased in agd rats. JZU Science B,2009;10:203-210.
  18. Kassem M.Stem Cells.Potential Therapy for Age-Related Diseases.Ann N Y Acad Sci,2006,1067: 436-442.
  19. Ballard VLT,Edelberg JM.Stem Cells for Cardiovascular Repair- The Challenges of the Aging Heart.J Mol Cell Cardiol,2008,in press.
  20. Capogrossi MC.Cardiac Stem Cells Fail With Aging.A New Mechanism for the Age-Dependent Decline in Cardiac Function.Circ Res,2004,94:411-413.
  21. Sipido KR, Janssens SP. How Old Is Your Heart? Circ Res,2007,101:323-325.
  22. Rauscher FM,Goldschmidt-Clermont PJ,Davis BH,et al.Aging,Progenitor Cell Exhaustion,and Atherosclerosis. Circulation,2003,108:457-463.
  23. Edo MD, Andrés V.Aging, telomeres, and atherosclerosis.Cardiovasc Res,2005,66:213-221.
  24. Serrano AL,Andrés V.Telomeres and Cardiovascular Disease.Does Size Matter? Circ Res, 2004, 94:575-584.
  25. Haendeler J,Hoffmann J,Diehl JF,et al. Antioxidants Inhibit Nuclear Export of Telomerase Reverse Transcriptase and Delay Replicative Senescence of Endothelial Cells.Circ Res, 2004, 94:768-775.

 

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发表于:2009-10-14 19:35

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