如何看待新生儿肾上腺肿块

新生儿肾上腺肿块对大多数小儿外科医生和新生儿科医生来说，并不陌生。缘于其并不罕见。既往，手术探查是明确诊断和根治性治疗的唯一手段。随着对该类疾病疾病谱认识的普及，也随着设计严密的前瞻性研究所得出的可靠数据的不断验证，新生儿肾上腺肿块的诊治越来越趋向于“观察、等待（wait and watch）”的治疗方式。在此，主要展示目前国际上对新生儿肾上腺肿块的认识和治疗演变。

一、“新生儿肾上腺肿块”欲说还休

新生儿肾上腺肿块的发病率并不低，它可以是产前发现，亦可在产后因筛查或出现症状而被发现。

在临床上，新生儿肾上腺肿块往往以囊性肿块为主要变现，多为囊性的或囊实性的神经母细胞瘤，但也不尽然。需要与之鉴别的疾病有肾上腺血肿，肾上腺皮质囊肿或皮质肿瘤，肺隔离症，畸胎瘤等。产伤，产程延长，缺氧，窒息，败血症，凝血功能障碍等均可引起肾上腺血肿。但一般说来，神经母细胞瘤发现的时间略早，可在孕中、晚期发现，在孕晚期发现的肿块，其性质非常难以通过影像学和临床手段与肾上腺血肿鉴别。肾上腺上皮性囊肿或皮质肿瘤及其少见，其在新生儿期发病的原因和过程目前也不清楚。肺隔离症是一种需要与神经母细胞瘤鉴别的疾病，无论是发生的孕龄，部位还是超声的表现，都很相似。肺隔离症往往发生在孕中期，左边发生几率约84%。神经母细胞瘤往往在孕晚期表现得明显，左边的发生几率约39%。与其他肿块不同的是，肺隔离症可以表现为哑铃状。但尽管如此，新生儿肾上腺肿块在临床上的鉴别诊断依然是个难点。

在影像学上，CT往往表现为不规则的肾上腺肿块，多为囊性，可含有实质不均质成分，缘于实质性肿块或肿块伴发出血或坏死。当肿块表现为囊性时，单纯性的囊肿、肿瘤或肾上腺出血之间很难鉴别。即使采用MRI也很难鉴别肾上腺出血还是囊性的神经母细胞瘤出血。现有的影像学技术很难凭借一次检查进行诊断，在鉴别诊断方面依然显得束手无策。而细针穿刺的手段由于面对的是囊性肿块，往往不可行。复旦大学附属儿科医院回顾了28例新生儿肾上腺肿块的影像学资料，发现新生儿肾上腺肿块在B超及增强CT均可表现为囊性或实质性肿块，但与出血病例相比，肿瘤往往在B超中显示肿块内有血流信号（P=0.02）、CT增强后肿块内有强化（P=0.007），值得借鉴。

对于新生儿肾上腺肿块的处理，一直存在争议。原因有以下几点：1）肿块是肿瘤抑或出血？2）肿块导致的后果如何，是否会自行消退？3）处理肿块是否会带来比肿块本身更大的伤害？支持积极探查的作者认为新生儿肾上腺肿块本身鉴别困难，如果是实质性的肿块，不作为可能会导致肿瘤的进展，延误治疗的时机，大有“宁可错杀一千，不可放过一个”的决心。而反对者认为新生儿肾上腺肿块有很大一部分是血肿和可能会自行消退的肾上腺囊性神经母细胞瘤，而且小婴儿肾上腺肿块手术的总体死亡率约2%或甚至更高，因此，手术和麻醉风险不可忽视，“静观其变，以静制动”可能是更有效的保护新生儿和小婴儿的手段。

二、“等待和观察（wait and watch）”呼之欲出

由于上述不同意见的产生，多基于一些医生的临床经验和小样本的回顾性研究，循证医学证据不足。为了解决上述争端，COG（Children’s Oncology Group）在2001-2010年设立了一个前瞻的实验研究，他们设想，对于新生儿肾上腺肿块给予期待观察，仅等待肿瘤增大或进展时才给予干预，是否可以使一大部分的患儿避免手术创伤而不影响总体预后？因此，按照严格的入选标准：1）年龄小于6月；2）从发现肿块之日至入选试验时间不超过120天。产前诊断的产后不大于120天；3）实质性肿块直径小于3cm，囊实性肿块，直径小于5cm，且囊性成分>25%，并且不超过中线；4）肿块局限于肾上腺部位；5）之前未手术或者未化疗。6）最好要有排除其他部位转移的检查，如骨穿，骨扫瞄，MIBG，其他部位的检查。共有87例患儿入选。采用B超，尿VMA/HVA，腹部CT或MRI进行辅助检查和随访。如果发现1）肿块体积增长大于50%；2）VMA或HVA的增长超过50%；3）VMA/HVA＜50%；4）肿瘤进展，二次肿瘤或死亡则退出观察研究。这项研究是以改善生存质量和提高生存率为目标，如果临床研究发现生存率小于95%，切除率大于75%，则认为“观察和等待”的方法必须停止。

结果发现，87例中，4例立刻手术，83例进入观察随访。其中56例完成观察，27例中途退出（其中13例失随访）。27例产前/生后即刻诊断，其余60例平均诊断年龄14d。男：女＝2:1。26%初诊时有VMA升高，33%有大于25%的囊性成分。56例观察组中的患儿，在观察结束时均有不同程度的体积减小。48%没有肿块残留，23%残留0-1mL，14%残留1-2mL，14%大于2mL。即71%残留小于1mL，85%小于2mL。54例在随访结束时的VMA检测，有50例（93%）是正常的。

20例接受手术，其中4例即刻手术，16例在观察中中转手术。其中15例是中途中转，1例在观察结束后手术。16例中，10例是NB，2例为肾上腺皮质肿瘤，2例为肾上腺出血，2例为肺隔离症。10例NB，7例为INSS stage 1的患儿，2例为肿瘤进展。7例患儿中，6例出现了50%的体积增大，1例是缘于VMA升高。进展2例中，1例出现了肝转移，1例发展成为2B期，出现了对侧淋巴结的增大。

13例失随访的患儿，截止至失访前，平均观察时间342天，其中1例在491天切除，证实为血肿，12例并未手术而失访，而这12例在随访中肿块体积均小于1mL，其中10例VMA正常。

总体来说，3年无瘤（神经母细胞瘤）生存率97.7%±2.2%，3年总体生存率100%。81%（67/83）可以避免手术，3年无手术生存率79.8%±6.0%。尤其是囊性肿块的患儿，预后相当好，3年无神经母细胞瘤生存率100%，3年无手术生存率88.6±8.6%；实质性肿块患儿，3年无神经母细胞瘤的生存率为96.4%±3.4%，3年无手术生存率75.9±7.6%。

因此，COG的该项研究表明，新生儿的肾上腺的神经母细胞瘤生存率，总体生存率与先前的I期神经母细胞瘤的手术治疗、化疗研究相比，没有差异。COG认为只要入选条件严格，随访严密，“wait and watch”是切实可行，并有理论依据的，并纳入了低危组神经母细胞瘤治疗的常规。

三、共识和获益，敢问路在何方

COG的设想和实践并非一意孤行，Holgersen在1996年报道，生后的4月内，产前发现的肾上腺肿块可自发消失。2002年的Sauvat F的一项回顾性调查也证实了同样的发现。日本在2004年通过VMA和HVA筛查，开展了对可疑肾上腺神经母细胞瘤期待疗法的前瞻性研究，入选标准是肿块直径小于5cm，Evan分期I或II期，没有侵犯椎管或大血管。发现自发消退率是59-70%，且没有复发。德国随后开展了一项前瞻性临床试验，是日本试验的扩展和升华。2008年德国小儿血液肿瘤专业组入选了年龄小于1岁，活检证实，N-myc不扩增，stage1，2，3的神经母细胞瘤进行随访观察，47%的观察患儿出现了一定程度的消退，其中17%完全消退，4%进展至4期。各国的专业组的研究似乎不谋而合的证明了神经母细胞瘤是一种临床上具有生物学异质性的肿瘤，有两极分化的临床表现。对于局限于肾上腺肿块的，符合低风险标准（囊性肿块，年龄小，分期早，生物学指标阴性）的患儿的随访观察是安全和有效的，有80%的患儿可以因此避免手术，“wait and watch”的治疗手段无异于是一场改革和进步，将使绝大部分的新生儿患儿获益。

复旦大学附属儿科医院在2011年回顾性的分析了2004年-2008年的单中心的28例新生儿肾上腺肿块临床资料，治疗方法和预后。发现6例（21.5%）为真性肿瘤，其中神经母细胞瘤5例，畸胎瘤1例，余22例（78.5%）为肾上腺血肿。其中出血患儿均保守治疗，血肿在诊断后的6月内消失。6例真性肿瘤均手术治疗，5例神经母细胞瘤有2例为1期，1例3期，2例IVs期。所有患儿均存活。得出了“对于鉴别困难的肾上腺肿块可随访观察1个月，并不影响肿瘤患儿的治疗效果及预后”的结论。尽管该项回顾性研究为单中心研究，病例少，随访的时间少，且积极干预的多，却是目前国内最早关注新生儿肾上腺肿块的尝试，为今后开展前瞻性的研究和多中心的合作进行了前期的探索，积累了经验。

不得不说，国内目前对于新生儿肾上腺肿块的处理，尚缺乏统一的规范化的治疗标准。表现在多中心研究尚未启动，纳入和排除标准的不严格，资料的不完整，处理的随意性，随访的不完善，无大宗病例报道，无有据可查的结论。国内的研究之路在何方？笔者认为，通过向其他国家和专业组经验的学习，建立我国新生儿肾上腺肿块的多中心的研究，形成共识和体系，既可成为国际研究的重要组成部分，亦可使患儿从中获益，是不可多得的循证医学在小儿外科领域的实践和应用的验证。