遗传性癌症综合征和风险评估

发表者：李雷人已读

本文是ACOG第634号委员会意见^[1]。

遗传性癌症综合征（hereditary cancer syndrome）指的是某些具有遗传倾向的癌症类型，通常发病年龄较早，由一个或多个基因的遗传突变造成，多为常染色体显性遗传。癌症病例通常和妇产科有关，如乳腺癌，卵巢癌和内膜癌，这也是遗传性癌症综合征的特点。和妇科癌症最常见的遗传性癌症综合征包括：遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征，Lynch综合征，Li-Fraumeni综合征，Cowden综合征和Peutz-Jeghers综合征。其风险评估的关键在于识别哪些个人和家庭发生某种类型癌症的风险增加。目前比较全面且不断升级的指南是在线的GeneReviews^[2]（免费）。

病史筛查应至少包括：个人癌症史以及一级亲属（兄弟姐妹，父母和子女）和二级亲属（祖父母，外甥、外甥女和同父异母或同母异父的兄弟姐妹）的癌症家族史，应包括原发癌症的类型，发病年龄和家庭成员的谱系（父系或母系），以及任何亲属中具有癌症倾向的遗传检查结果。另外，患者的遗传背景也影响她的遗传风险，如来自欧洲的犹太人后裔其BRCA突变的风险就更高。

遗传性癌症综合征的线索可能包括：

癌症诊断时年龄尤其早
在同一个人身上出现数种不同癌症
一个人身上出现多种原发肿瘤，尤其是在同一器官（如乳腺或结肠）
数位血缘亲属有同样类型的癌症（如母亲，女儿，和姐妹都有乳腺癌），尤其是在同一谱系（父系或母系）的家庭中
某种特定类型的癌症在不寻常的情况下出现（如男性乳腺癌）
出生缺陷，如某种非癌性（良性）皮肤增生或骨骼异常，并已知与遗传癌症综合征有关
有德裔犹太人的祖先
出现某些类型的成人癌症，其包含遗传性癌症综合征的可能性较高

̶ 三受体阴性的乳腺癌（缺少雌激素、孕激素受体表达和HER2/neu的过度表达，提示BRCA突变导致的遗传性乳腺和卵巢癌综合征）

̶ 上皮性卵巢癌，卵管癌或腹膜癌，尤其是浆液性组织学类型（提示因为BRCA突变导致的遗传性乳腺和卵巢癌综合征）

̶ 结直肠癌伴有DNA错配修复缺陷（提示Lynch综合征）

̶ 内膜癌伴有DNA错配修复缺陷（提示Lynch综合征）

如果评估提示遗传性癌症综合种的风险增加，应该转诊至癌症遗传学家或精通遗传学的专家那里，以扩充采集家族史，并提供风险评估、教育和咨询，也许还会进行基因检测。个人史和家族史且确定癌症遗传咨询恰当性的关键因素。但是遗传咨询和遗传检测还是截然不同的。遗传检测由家族史，谱系分析指引，有些情况下还需要风险模型参与，包括病理报告，癌症确诊的病历记录，死亡证明等等。遗传检测需要特定的患者教育和知情同意。来自American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors有关癌症遗传倾向评估的实践指南^[3]有助于判断哪些患者会受益于遗传咨询。

和妇科癌症有关的最常见的遗传性癌症综合征如下所述。

遗传性乳腺和卵巢癌综合征

该综合征由一个或两个常染色体显性DNA修复基因BRCA1和BRCA2突变所致。这两个基因突变见于5-15%的乳腺癌和卵巢癌患者中。该综合征的携带频率在一般人群中位1/500，但是德系犹太人中位1/40。男性中BRCA突变和乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌有关。该综合征的外显率并非完全，该综合征的女性终生发生乳腺癌的风险为65-74%，发生卵巢癌的风险分别为39-46%（BRCA1）和12-20%（BRCA2），而一般人群发生乳腺癌和卵巢癌的风险分别为12%和1.4%。

Lynch综合征

Lynch综合征也叫遗传性非息肉病结直肠癌，是外显率很高的常染色体显性遗传的癌症综合征，由DNA错配修复系统的缺陷导致。人群中发生率为1/600到1/3000。Lynch综合征的女性直肠癌的终身风险52-82%，内膜癌25-60%，卵巢癌4-24%。大约3-5%的子宫癌和8-24%的卵巢癌归咎于遗传因素。其他和Lynch综合征有关的肿瘤包括胃癌，盆腔肾和输尿管癌，肝胆管癌，小肠癌，以及某些种类的乳腺癌，脑瘤和皮肤皮脂腺肿瘤。具体内容还可参见ACOG第147号实践指南^[4]和其他指南^[3]。

Li-Fraumeni综合征

该综合征是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，导致多种肿瘤风险增加，包括骨肉瘤，乳腺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌肿，白血病，淋巴瘤和脑癌。确切的发病率仍然未知，美国总计注册了64个家庭大约400例患者。Li-Fraumeni综合征是由于肿瘤抑癌基因TP53突变所致，超过70%的临床诊断Li-Fraumeni综合征的个体发现TP53的突变。其外显率更高，携带者到60岁前癌症风险达90%。和Li-Fraumeni综合征相关的恶性肿瘤的患者（如软组织肉瘤，骨肉瘤，绝经前乳腺癌，脑瘤和肾上腺皮质肿瘤），尤其多个家族成员出现这些癌肿的情况（因为该病高外显性），应该接受癌症遗传专家的咨询和评估。

Cowden综合征

Cowden综合征是一种常染色显性遗传疾病，是由于磷酸化酶和张力蛋白（PTEN）基因（参与细胞周期控制）突变所致。相对罕见，发生率为1/200,000。Cowden是一种错构性综合种，特点是包含甲状腺、乳腺和内膜的良性及恶性肿瘤。受累者多有巨颅。在30岁前基本都会出现具有病理诊断意义的皮肤病变，包括面部和粘膜的乳头状丘疹（参见图1）。携带者乳腺癌和内膜癌的终身风险分别为25-50%和5-10%。由于该病相对罕见，应该参考GeneReviews的升级指南^[2]进行遗传学转诊、咨询和检测。

Peutz-Jeghers综合征

该综合征是一种常染色体显性遗传疾病，由丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）基因突变所致。特点包括如下三条标准：1）胃肠道两种或更多种的错构性息肉；2）口唇、鼻、眼、生殖道或手指皮肤粘膜的色素沉着（参见图2）；3）Peutz-Jeghers综合征的家族史。该综合征增加乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌（尤其是腺癌）、子宫癌、胰腺癌、肺癌、胃癌，结肠癌以及卵巢性索间质细胞肿瘤的风险。女性携带者乳腺癌的终身风险高达50%，而卵巢癌、子宫癌和宫颈癌的风险也增加。由于该病相对复杂，应该参考GeneReviews的升级指南^[2]进行遗传学转诊、咨询和检测。