绝经后乳腺癌的内分泌治疗

乳腺癌大多数为激素依赖性肿瘤，因而内分泌治疗已成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分。目前绝经后乳腺癌患者常用的内分泌治疗药物包括：抗雌激素类、孕激素类和芳香化酶抑制剂。内分泌治疗的疗效与激素受体状况相关。尽管三苯氧胺(Tamoxifen, TAM)仍是受体阳性的绝经后乳腺癌患者内分泌治疗的标准药物，但芳香化酶抑制剂的进步，为绝经后乳腺癌患者提供了新的选择。

1．抗雌激素类药物的应用

其代表性药物是三苯氧胺。三苯氧胺是最常用的非甾体类抗雌激素药物，数年前已通过美国FDA认证而成为绝经前或绝经后ER受体阳性乳腺癌患者的首选内分泌治疗药物。目前在乳腺癌内分泌治疗中应用最广泛，并且疗效确切。受体阳性、绝经后乳腺癌患者在辅助化疗后再用三苯氧胺五年仍是标准的治疗手段。口服三苯氧胺五年能使乳腺癌患者的复发和死亡率分别降低47%和26%，并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。三苯氧胺主要通过和体内的雌激素竞争乳腺癌细胞的雌激素受体，从而达到抑制肿瘤细胞生长的作用。此外三苯氧胺还可能通过抑制肿瘤新生血管形成和提高机体细胞免疫水平达到抑制乳腺癌细胞生长的效果。三苯氧胺主要由肝脏代谢，其副作用较轻，主要有潮红、皮肤瘙痒、肌肉关节酸痛、乏力等，少数有高钙血症，3%患者有诱发静脉血栓的危险。长期服用三苯氧胺的患者，每年至少进行1~2次子宫B超或子宫内膜活检，以便及时发现子宫内膜肿瘤。

另外同类药物有托瑞米芬(Toremifen)，为一种新型抗雌激素药物，三苯氧胺的诱导体，具有相当于三苯氧胺的临床疗效。适用于绝经后乳腺癌患者的内分泌治疗。有研究表明，对乳腺癌肺转移的效果较好，能明显降低乳腺癌细胞膜上ER受体的数量，是绝经后进展期乳腺癌患者的新选择。托瑞米芬对子宫内膜增生影响较三苯氧胺小，无致癌作用。

雷洛昔芬(Raloxifene)是一种选择性雌激素受体调节剂。它对乳腺和子宫具有抗雌激素作用，而对骨及心血管系统、血脂代谢具有雌激素样作用，属于选择性ER受体抑制剂。有研究者报道，雷洛昔芬使绝经后妇女乳腺癌发生率降低74%。与三苯氧胺相比副作用更小。

2．孕激素类药物的应用

孕激素类药物主要以甲孕酮和甲地孕酮使用最广泛。孕激素可使乳腺癌患者IL-6水平降低，改善患者的食欲、增加体重、保护骨髓，从而改善患者的恶液质状态。绝经后乳腺癌细胞能主动摄取循环内雌二醇及雌酮，甲孕酮和甲地孕酮可促进细胞内磺基转移酶及孕酮脱氢酶的活性，使雌二醇变为硫酸雌酮及雌酮，从而减弱雌激素的生物活性。孕激素类药物一般作为三苯氧胺治疗失败后的二线治疗药物，用于复发或转移性乳腺癌的内分泌治疗。对软组织和骨转移效果较好。副作用主要有过敏反应、肥胖、乳腺胀疼、阴道出血及分泌物增多等。

3．芳香化酶抑制剂的应用

绝经后妇女的雌激素主要来自卵巢以外的组织，由雄烯二酮及睾酮经芳香化而成为雌激素。芳香化酶是这一环节必不可少的物质。芳香化酶抑制剂抑制该酶的活性，阻断雌激素的合成，从而达到控制乳腺癌细胞生长、治疗肿瘤的目的。尽管绝经前和绝经后的乳腺癌患者均可采用三苯氧胺作为内分泌治疗，但只有绝经后的乳腺癌患者才能够使用芳香化酶抑制剂。判断妇女绝经应达到下列标准之一：双侧卵巢切除术后；放射治疗去势停经至少6个月；年龄在60岁以上。如果年龄不足60岁，必须自然停经1年以上；并除外化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢抑制所致，卵泡刺激素（FSH）和血浆雌二醇水平处于绝经后范围时，才能判断为绝经。

第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特由于副作用大，需同时应用糖皮质激素限制了其临床应用。福美斯坦(Formestone)是第二代芳香化酶抑制剂的代表药物，它通过与体内芳香化酶底物结合点结合抑制芳香化酶的活性，从而降低绝经后乳腺癌患者血中雌激素水平，作用迅速而持久。但由于该药为注射剂型，长期肌肉注射后可引起注射部位疼痛、炎症和硬结。因此芳香化酶抑制剂又发展到第三代口服制剂。

第三代芳香化酶抑制剂包括来曲唑(Letrozele)、阿那曲唑(Anatrzole)和依西美坦(Exemestane)。来曲唑和阿那曲唑属于非甾体类，作用比氨鲁米特强，并对三苯氧胺耐药乳腺癌患者有效。来曲唑对芳香化酶的抑制作用具有高度的特异性，对既往治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者的有效率为10%~36%。阿那曲唑的作用具有相对的选择性，它不影响肾上腺皮质激素的产生。依西美坦是一种不可逆、高选择性甾体类芳香化酶灭活剂。对三苯氧胺耐药的绝经后乳腺癌患者显示一定疗效。其作用机制是直接作用于芳香化酶活性基因，故与非甾体芳香化酶抑制剂没有交叉耐药。来曲唑和阿那曲唑治疗失败后应用依西美坦仍能获得临床受益，依西美坦治疗失败后应用来曲唑或阿那曲唑亦能得到临床疗效。

虽然目前三苯氧胺5年治疗仍然是激素受体阳性乳腺癌患者长期辅助内分泌治疗的金标准，然而近期几项大规模试验报告认为在5年的治疗中，绝经后乳腺癌患者换用第三代芳香化酶抑制剂治疗2~3年有更好的临床益处。亦有研究者认为第三代芳香化酶抑制剂术后辅助治疗在降低远处转移率和对侧乳腺癌发生风险方面优于三苯氧胺，且其安全性亦能得到保证。三种芳香化酶抑制剂的主要区别是来曲唑或阿那曲唑为可逆性抑制作用，依西美坦为不可逆性酶灭活作用。依西美坦具有雄激素样副作用；阿那曲唑对脂质代谢无影响；来曲唑和依西美坦影响脂质代谢。第三代芳香化酶抑制剂的副作用最普遍的是绝经期症状：潮红、阴道干燥、骨骼肌疼痛，而对子宫内膜的影响较小。长期应用第三代芳香化酶抑制剂，雌激素作用减少，可能导致骨质疏松及骨折的发生。但依西美坦对骨代谢无明显的影响。