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学术前沿

抗IgE治疗过敏性哮喘机制

发表者:林江涛 5566人已读

过敏性哮喘(Allergic Asthma)是一类由花粉、动物皮屑、尘螨等过敏原引发的以特异性免疫球蛋白E(sIgE)水平升高为主要特征的慢性过敏性疾病[1],全球2,350万哮喘患者中约70%为过敏性哮喘患者[2]。口服及吸入糖皮质激素(ICS)、短效及长效β2-肾上腺素受体激动剂(LABA)、白三烯调节剂(LTM)、是临床常用治疗药物,尽管大部分哮喘患者应用标准治疗后症状明显改善,但仍有部分患者的症状和急性发作得不到良好控制[3]。2015全球哮喘处理和预防策略(GINA)指出,对于依从性良好、吸入药物操作正确的中重度过敏性哮喘患者,若经第4级治疗(中高剂量ICS和(或)LABA+缓解用药),症状和急性发作仍未良好控制时,应考虑在现用药物基础上加用抗IgE抗体进行治疗。抗IgE治疗在过敏性哮喘治疗中起着至关重要的作用,故本文对其在过敏性哮喘治疗中的长期有效性及安全性进行综述。中日友好医院呼吸与危重症医学科林江涛

一、IgE抗体在过敏性哮喘中的作用

IgE在过敏性哮喘的炎症反应中发挥着非常重要的作用。当过敏原首次进入机体时,通过树突细胞的递呈引发一系列炎症级联反应:Th2细胞诱导B细胞产生大量IgE抗体及炎症因子如IL-4、IL-5、IL-9、IL-13),IgE抗体与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE高亲和力受体(FcεRI)结合形成FcεRI-IgE复合物[4]。过敏原再次进入机体时,可迅速与该复合物结合,致使组胺、白三烯、前列腺素等炎性介质大量释放,引起粘液分泌、气道平滑肌收缩、血管通透性增高[4-5]。炎性细胞在上述炎症介质的作用下又可级联扩大IgE的生成,发生迟发相变态反应,加速哮喘进展[5]。而另有研究指出,特异性的IgE分子还可与树突状细胞结合,使其抗原递呈作用加强,上调肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的FcεRI受体表达[6];有研究还发现,IgE可通过增加细胞外基质(ECM)导致气道重塑、还参与病毒诱导的哮喘急性发作过程[7-8]

二、抗IgE治疗过敏性哮喘机制

早在20世纪90年代初期,就有人提出抗IgE抗体可治疗变态反应性疾病的观点。2003年,抗IgE抗体奥马珠单抗(omalizumab)最先由美国食品和药物管理局(FDA批准上市。奥马珠单抗为抗IgE人源化单克隆抗体,95%的序列由人免疫球蛋白IgG1构成,仅5%为鼠源抗体互补决定区[9]奥马珠单抗可选择性地与游离IgE的CԐ3区结合(CԐ3区是IgE与IgE受体α链结合的位点),迅速降低血清游离IgE水平,竞争性地阻断游离IgE与其受体FcεRI结合,抑制炎症反应的扩大[6]。奥马珠单抗还可以下调嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面的FcεRI水平,阻止上述细胞的激活及炎症介质的释放,继而降低过敏性哮喘发作的可能,改善哮喘症状[6]。皮下注射奥马珠单抗2小时内,血清游离IgE水平较使用前下降99%,给药3个月,嗜碱性粒细胞表面的FcεRI水平可下调93%[6];药代动力学模型分析发现,奥马珠单抗治疗期间,lgE生成下降速率为54%/年,总IgE水平于5年达到新的动态平衡,终止治疗后IgE生成速度十分缓慢,大约需15年才能回到基线水平[10]

 

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发表于:2015-11-15 16:35

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