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论文精选

肝动脉化疗栓塞联合局部消融治疗大肝癌的现状和趋势

发表者:刘凤永 1243人已读

袁宏军 刘凤永*  李鑫 管阳 左太阳 王茂强

【提要】瘤体直径≥5cm的肝癌称为大肝癌,因其肿瘤体积较大就诊时常因肿瘤侵犯脉管系统或肝功能储备不足而丧失手术机会,以经导管肝动脉化疗栓塞术( TACE) 为基础的介入联合治疗现已成为不能行外科手术切除大肝癌的主要治疗方法之一。尤其是TACE联合局部消融治疗,已逐渐取代单一TACE介入治疗模式。当前联合治疗主要以序贯联合为主,且随着影像设备的发展和创新,即时联合越来越受到重视,并成为当前研究热点之一。本文就TACE联合局部消融治疗大肝癌的局部消融方法、影像引导方式、联合的顺序、次数以及联合时机等问题的现状和趋势进行综述。北京301医院介入放射科刘凤永

【关键词】大肝癌;化疗栓塞;局部消融
;联合治疗;

基金项目:国家自然科学基金面上项目(81671800);北京市自然科学基金面上项目(7172204)

Transcatheter arterial chemoembolization combined with local ablation in treatment of large hepatocellular carcinoma:a review of current status and perspectives  Yuan Hongjun,Liu Fengyong, Li Xin,Guan Yang,Zuo Taiyang, Wang Maoqiang. Department of Interventional Radiology, People’s Liberation Army General Hospital, Beijing, 100853, China.

Corresponding author: Liu Fengyong, Email: fengyongliu@aliyun.com

【Abstract】Large hepatocellular carcinoma, of which diameter is considered to be ≥5cm, has mostly invaded vascular system or been liver function reserve loss when found, resulting in opportunities to surgical therapy are lost. Combined interventional therapy based on transcatheter arterial chemoembolization (TACE) has become one of the main treatments for the surgically unresectable large hepatocellular carcinoma. In particular ,TACE combined local ablation has gradually replaced the interventional therapy model of TACE alone. The current combination therapy is mainly sequential combination. With the development of imaging equipment, real-time synchronization is becoming increasingly important and has become one of the current research hotspots. This article focuses on the research status and perspectives of image guidance, local ablation methods, the order of the joint, the number of times and the timing of the joint situation of TACE combined local ablation in treatment of large hepatocellular carcinoma.

【Key words】Large hepatocellular carcinoma; Chemoembolization; Local ablation; Combination therapy;

Fund programs: The General Program of National Natural Science Foundation of China(81671800); The General Program of Beijing Municipal National Natural Science Foundation (7172204)

    大肝癌因其瘤体较大及其独特病理生理特点,是目前肝癌治疗领域的研究热点。对于不可切除的大肝癌,TACE是其首选的治疗方式[1];但单独TACE治疗大病灶完全坏死率低,而多次反复的TACE及化疗药造成的不良反应会加重肝功能损害,均会导致总体的疗效不尽如人意[2]。近年来,局部消融治疗肿瘤取得了很大进展,消融方式多样,消融机制各不相同,但在影像设备引导下,均可以实施对肿瘤病灶的精准定位消融。以TACE为基础联合局部消融治疗大肝癌,因其协同效应明显,能为大肝癌TACE术后栓塞或碘油沉积不理想的残存病灶及乏血供区域病灶的灭活提供较好的补充作用[3]。故为寻找有效、合理的大肝癌治疗方案,TACE联合局部消融进一步杀灭大肝癌残存肿瘤细胞近年来越来越受到临床研究的关注。目前国内外主要的消融手段有热消融、冷冻消融、化学消融等。联合的方式也分多种,如按照实施引导的影像设备的不同可分为:B超、常规CT、CBCT以及融合式CT-血管造影机(以下称融合式CT-DSA)引导下的联合治疗;按联合术的时间窗又可分为:序贯性和即时性联合治疗。本文就TACE联合局部消融治疗大肝癌现状和趋势进行综述。 

 一、TACE联合局部消融治疗的主要方式 

1.1 TACE联合热消融 热消融主要包括射频消融( radiofrequency ablation,RFA) 、微波消融(microwave ablation,MWA)、高强度超声聚焦刀( high intensity focused ultrasound,HIFU,俗称海扶刀) 等,热消融治疗原理[4]是肝癌细胞因其耐热性较正常肝组织差,故通过升高肿瘤病灶组织温度可减少并灭活肝癌细胞。TACE联合热消融具有很多协同作用[4-5]①、碘油沉积可对肿瘤病灶定位更加容易和精准;②、肿瘤组织内沉积的碘油,能增加热传导,扩大凝固范围;③、肿瘤组织被栓塞后引起的炎性水肿可以降低组织PH值,增加热敏性,提高靶区对热量的吸收能力;④、TACE可以通过栓塞病灶部位的供血动脉,降低血液流动对热量的转移,提高热功效。

1.1.1 TACE联合射频消融  RFA是通过使电极针产生高频电流(350~500kHz)使电极针周围肿瘤组织中的离子发生高频震荡、摩擦并产生热能,局部温度升高、蛋白变性,从而导致肿瘤组织不可逆凝固性坏死而达到灭活肿瘤组织的目的。该联合方式针对中小肝癌报道较多,在临床工作中部分学者开始逐步将其应用于大肝癌的治疗。余等[6]把110例大肝癌患者分为TACE组和 TACE 联合 RFA组 ,比较两组近期疗效发现TACE组总有效率为63.6%,TACE联合RFA组总有效率为94.54%;TACE组1、2年生存率为56.36%、7.27%,TACE联合RFA组1、2年生存率为72.7%、20.0%。可见 TACE 联合 RFA治疗大肝癌能明显提高近期有效率,并延长患者远期生存率。该法疗效显著,有推广的基础,其在大肝癌综合治疗中的重要性日益凸显。但由于受射频机制限制,RFA在实际的临床应用中仍存在不足,如电流加热过程中组织气化、脱水和炭化会逐渐增加阻抗,从而降低热传导[7-9]。

1.1.2 TACE联合微波消融  MWA原理类似于射频消融,微波针产生的微波电场使肿瘤组织中的水分子、蛋白质分子等极性分子激烈振动、碰撞摩擦,使组织升温变性,中心温度可达145℃以上,导致肿瘤细胞凝固性坏死,临床上常用915mHz和2450mHz两种频率[10];TACE栓塞患者的肝动脉之后,可以明显减少肿瘤血供,微波针插进肿瘤病灶出,利用高温致肿瘤组织发生凝固性坏死,而高温又可使瘤灶四周的血管凝固,降低血流量,从而达到较好的减瘤效应[11-12]常等[13]通过对比研究67例大肝癌患者,将其分为TACE联合MWA组和单纯TACE组,两组的中位生存时间分别为13和19个月,平均生存时间为(14.00±1.63)和(10.83±1.19)个月,与单纯TACE组相比联合组对于肿瘤局部控制可取得更好的疗效,能延长大肝癌患者的生存期; MWA升温较快,瘤内温度高,且较RFA不受阻抗影响,更适合治疗瘤体较大的肝癌[14];但由于其治疗温度较高,对于特殊部位的肿瘤病灶,更需谨慎对待,并加用保护措施。

1.1.3 TACE联合HIFU   HIFU是目前唯一非侵入性热消融技术。HIFU治疗原理是利用超声波的的可聚焦性,将超声波自体外聚焦于体内病灶靶区,在其焦点区域形成高能区,使肿瘤加热升温,并凝固性坏死[15];HIFU通过聚焦点移动对肿瘤实施治疗,受肿瘤血供影响较大,而且大肝癌瘤体较大,其解剖位置易被肋骨遮挡,影响病灶靶区的聚焦,单独应用往往效果不佳[16]。TACE联合HIFU可以优势互补,对于大肝癌患者在HIFU治疗前,行TACE治疗可有效缩小肿瘤体积、减少肿瘤的血供,从而减少热量流失。李等[17]研究比较TACE联合HIFU组与单纯TACE组治疗大肝癌发现联合组中位生存期为18个月,明显高于TACE组的10个月,联合组的肿瘤坏死率为73.7%,肿瘤缩小率为68.4%,TACE组分别为26.7%、33.3%,可见TACE联合HIFU较单纯TACE治疗能够明显提高大肝癌的疗效,延长患者生存期。

1.2 TACE联合氩氦刀冷冻消融  氩氦刀冷冻消融治疗(Argon-Helium cryosurgical ablation system,CSA),其原理是利用氩气快速制冷产生超低温(<-140℃)作用于肿瘤组织使细胞内外形成冰晶、细胞邹缩和脱水,氦气又快速复温达20~40℃,冷热急速逆转,达到杀灭肿瘤细胞的目的;且冷冻肿瘤细胞坏死后产生特异性肿瘤抗原,刺激机体产生特异性抗体,能够通过免疫反应抑制或杀灭肿瘤细胞[18]。但单独应用氩氦刀对于体积较大或边缘不规则的瘤体,由于冰晶难以覆盖完全,治疗效果不甚理想。TACE联合氩氦刀治疗大肝癌,一方面TACE能够缩小瘤体,发现栓塞小卫星灶,发现并栓塞出血和动静脉瘘,提高了氩氦刀治疗的安全性和彻底性[19];另一方面,氩氦刀又能对TACE术后残留病灶起到互补作用,提高了肿瘤的灭活率。Huang[20]等回顾性研究了122例不可切除性大肝癌,并将其分为TACE联合氩氦刀组和单纯TACE组,研究发现联合组和对照组首次治疗的客观有效率分别为29.3%和10.9%,疾病控制率分别为79.3%和62.5%,中位生存期分别为11.0个月和5.0个月;可见TACE联合氩氦刀较单纯TACE治疗大肝癌疗效更为显著,能够延长生存期,是一种高效、安全的治疗方案。

1.3 TACE联合化学消融  化学消融(chemical ablation)是将化学消融剂经皮穿刺注入肿瘤病灶内,利用其化学作用使病灶内的肿瘤细胞及周围血管内皮细胞迅速脱水、蛋白质变性、凝固坏死,使血管闭塞以阻断肿瘤血供,导致肿瘤组织缺血坏死[21]。常用的化学消融方法有经皮无水乙醇消融、经皮冰醋酸消融、经皮稀盐酸消融;Lubienski[22]等曾以TACE联合化学消融治疗大肝癌,但疗效不如联合其他的消融方式。目前,化学消融已经不是大肝癌治疗的主要消融方法,但其价格低廉、操作简便的特点也是其独特的优势。

1.4 联合治疗大肝癌并发症及注意事项 因大肝癌瘤体较大,联合治疗对患者肝功能“打击”较大,对肝功能储备要求较高[23],术前应严格执行纳入标准以防止术后肝衰竭的发生。联合术后患者均会出现不同程度的肝区不适或疼痛、发热、血常规及肝功能一过性升高,给予对症处理即可;个别患者出现血红蛋白尿、出血或肝脓肿,需及时个体化治疗。另外,部分肿瘤病灶因体积较大易侵犯压迫邻近肝门、大血管、胃及肠管,对于此类病灶,需额外采取相应的保护性措施,如在肿瘤与邻近组织之间注入生理盐水[24],不仅能撑开两相邻组织而且可以吸收肿瘤边缘的热量从而避免损伤邻近正常组织。

 二、联合治疗的引导设备

    目前用于大肝癌联合治疗的设备主要有B超、常规CT、CBCT和融合式CT-DSA;患者DSA机下完成TACE术,B超或CT定位引导穿刺完成局部消融术;B超引导局部消融操作方便、能重复施行、并可以实时监测进针位置和消融进展,且费用相对低廉,但也存在着对等回声小病灶显示欠清、热消融时产生的气泡干扰成像等不足 [25-26]。CT引导局部消融定位更准确,对组织密度分辨率更高,对于特殊部位的病灶如膈顶、胆囊或大血管旁,定位具有优势,而且热消融时产生的气泡,不会影响消融范围的判断;然而,需多次CT扫描使患者接受较多辐射剂量和不能实时动态观察进针[26-27]。国内外多项研究表明[25-27],无论是B超或CT引导下大肝癌的局部消融治疗各有优劣势,消融效果的差异并无统计学意义;选择何种引导方式,国内外并没有统一的标准或指南,具体跟相关科室配属设备、医生的操作水平或偏好有关。

    近年来随着随着介入技术的普及,新的影像设备及其功能不断得到开发与提升,以融合式CT-DSA和CBCT为代表的新技术逐步应用于临床,融合式CT-DSA突破了传统导管室设备配置的限制,在技术上实现了螺旋CT和DSA置于同一间导管室,共用一张治疗床;而CBCT是平板探测器 DSA的附加功能,集合了平板DSA上C型臂旋转以及平板探测器同步采集的功能于一体, 可同时获得血管三维图像及靶器官软组织的横断面、矢状面、冠状面的断层类CT图像[28]。目前两者国内外文献均没有统一名称,融合式CT-DSA常用的为德国SIEMENS MIYABI;CBCT文献名称又称为C臂锥体束CT、C臂CT、平板容积CT、C-arm CT、Cone Beam CT,不同厂家对该技术称呼也不同,如:西门子公司的Dyna CT、飞利浦公司的Xper CT和GE公司的InnovaCT等[29]。

三 联合治疗的顺序和次数  

   TACE联和局部消融治疗的顺序尚存分歧;以最常使用的TACE联合RFA为例,目前国内外多数学者认为应先行TACE再行RFA[30-32],TACE后可利用碘油的热传导效应增加射频热凝固范围;而且肝动脉栓塞后肿瘤血供明显减少,不仅能减少血液的冷却效应,同时又能增加热效应:TACE能降低肿瘤组织内的阻抗并分解肿瘤组织纤维间隔,使肿瘤内热弥散分布更容易;也有学者[40]认为,先行RFA治疗后再行TACE,可以起到补充治疗的作用,但热凝固可能会闭塞肿瘤的主要供血血管,从而影响TACE的疗效。另外,TACE 和RFA的治疗次数因肿瘤特点和前次治疗效果而异,多次TACE治疗会影响肝功能的损害,进而影响其后RFA的治疗效果及长期预后;而TACE次数过少达不到阻断肿瘤血液供应的目的,同样影响治疗效果。Bartolozzi 等[33]认为1次TACE 联合其他治疗的疗效优于多次TACE 治疗后再联合。

四、联合治疗的时机 

4.1序贯联合  目前关于TACE和RFA联合治疗的间隔时间尚无最佳标准,序贯联合是目前主要的联合方式,患者首先在DSA下行TACE术,2~4周后再移行至相关治疗室,行B超或CT引导下联合其他局部消融治疗;该联合方式TACE术和消融术之间存在较长的时间间隔,不是真正意义上的即时联合,间隔时间窗内肿瘤病灶可能会出现:碘油和化疗药被清除、形成新的侧枝血管以及栓塞血管再通等情况[34]。

4.2即时联合  融合式CT-DSA和CBCT技术的临床应用,真正意义上实现了即时联合,DSA机下行TACE术后,通过轨道移动CT机架或旋转C臂,患者躺在治疗床上无需移动即可完成局部消融术,大大减少了两联合术的时间间隔,在碘油沉积最充分时,能使热消融热量传导至肿瘤周边组织发挥灭活作用,还能在碘油、化疗药浓度最高时发挥消融作用,最大程度协同灭活肿瘤组织[35];同时避免了患者术中搬动,减少发生并发症的风险,提高了安全性;而且治疗操作过程中可以实时提供的指导信息,以调整治疗方案;治疗后即时行融合式CT-DSA或CBCT扫描可以准确显示碘油的沉积情况及有无正常肝组织内碘油沉积,即时评估疗效,以决定是否行补充治疗。Wang[35]等报道TACE联合同步CBCT引导RFA治疗21例大肝癌,术后一个月CR达90.4%,临床有效率达100%,随访结果显示总体6、 12、18 mo的生存率为100%。另外,本课题组开展的融合式CT-DSA引导下TACE即时联合RFA治疗大肝癌患者,其近期有效率和总生存期均值肯定。

五、大肝癌的治疗趋势及前景

   目前对于不可切除的大肝癌治疗选择有多种,但单一方法的疗效均不理想,以TACE为基础联合其他方法的综合治疗的模式,逐渐得到业界认可。因不同介入治疗方式的协同效应,治疗效果较单一治疗明显;且随着影像设备的发展和创新,融合式CT-DSA逐渐得到推广,使用及操作技术不断得到完善,即时联合较序贯联合越来越受到重视,并成为当前研究热点之一;且创新治疗方法如不可逆电穿孔(纳米刀)、药物洗脱微球TACE(DEB-TACE)及钇90近距离放疗栓塞术(Y90-TARE)等新方法的临床应用逐渐取得一定的疗效,再根据患者具体的情况,精细化制定个体化联合治疗方案,我们相信,大肝癌的治疗必会有更大的进步。

参考文献:

作者单位:100853  解放军总医院介入放射科

通信作者:刘凤永 Email:fengyongliu@aliyun.com

本文是刘凤永医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2017-12-14 20:44

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刘凤永的咨询范围: 从事介入放射治疗临床工作多年。美国哈佛大学麻省总医院介入放射学博士后,美国MD安德森癌症中心介入放射科高级访问学者。擅长原发肝癌、肝转移癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、肾癌、肾上腺原发及转移癌、膀胱及前列腺癌等恶性肿瘤,肝血管瘤、肝脏局灶性结节增生(FNH)、肝腺瘤、子宫肌瘤、脾功能亢进、肾脏错构瘤等良性疾病的介入栓塞或局部射频消融治疗,以及良恶性肿瘤合并症的综合介入治疗【包括经血管化疗栓塞(TACE)、射频消融(RFA)、氩氦刀冷冻消融、纳米刀(Nanoknife)也称为不可逆电穿孔(Irreversible Electroporation,IRE)、放射性粒子植入等】。利用最新DSA-CT融合式一体机引导下TACE即时联合射频消融或放射性粒子治疗大肝癌(直径大于5cm)或巨大肝癌(直径大于10cm)。射频消融、放射性粒子植入及局部插管化疗栓塞治疗难治性原发或转移性肺癌。肺肿瘤、肝肿瘤、腹膜后肿瘤、骨肿瘤等穿刺活检。门静脉-肠系膜静脉血栓、布加综合征、四肢及盆腔静脉血栓、肺栓塞、肾脏透析通路血栓及狭窄等动静脉系统血栓、狭窄、血管畸形的介入治疗。胆道、气道、食道、胃肠道等狭窄的介入治疗。内脏及四肢血管畸形等介入治疗。门静脉癌栓、下腔及上腔静脉癌栓、肝静脉癌栓、腹膜后淋巴结转移癌等介入治疗。大出血的急诊介入治疗(TIPS等)。 更多>>