PD-1抗体治疗后初次评估要注意假性进展或延迟进展

世界上总是会出现新的事物，新的事物也必定带来新的改变。

化疗和靶向治疗直接作用于肿瘤细胞，治疗后出现三种肿瘤体积或径线变化形式：肿瘤体积或单径不断缩小（有效）；肿瘤长大（疾病进展）；肿瘤体积或径线无变化（稳定）。

接受PD-1抗体免疫治疗的患者起效会慢点，一般在2-3个月的时候会进行CT检查，评估治疗效果，相比原来的三种可能性，在免疫治疗时可能多两种结果：假性进展和延迟反应。

假性进展

CT检查评估时肿瘤体积增大，坚持治疗一段时间，肿瘤很可能又会逐渐缩小。这种情况在医学上被称为“假性进展”。随着使用患者数量的增加和适应证病种范围的扩大，接受免疫治疗的人群中约7%-10%的患者经历了肿瘤病灶先增大，再减小的“假性进展”。

最终如何区分“假性进展”和真正的病情进展还是要到正规医院，由专业的医生来进行评判。

为什么会出现假性进展？首先免疫治疗的原理造成的，在适应性免疫系统中，有两种主要的功能性细胞：B细胞和T细胞。工作原理是不同的，如果把B细胞的能力比作远程导弹的话，T细胞需要一对一的“近身肉搏”才能够杀死肿瘤细胞。PD-1抗体就是利用T细胞的这种杀伤能力。

当注射了PD-1抗体之后免疫系统活化，大量的T细胞和免疫调控细胞涌入肿瘤病灶区域。从影像学的角度，确实能够见到肿瘤阴影面积增大。但是实际上这种肿瘤的增大是来源于免疫细胞的聚集，而不是肿瘤细胞的复制。这当然是治疗过程中的一个利好现象！因为越多免疫细胞进入肿瘤病灶区域就意味着肿瘤细胞被杀死的概率越大，肿瘤的阴影面积最终回随着肿瘤细胞的减少和免疫细胞的离开而逐渐缩小。

下图为一位使用Opdivo治疗脑转的黑色素瘤患者出现假性进展的病例。随着时间的推移，可以清晰地看到肿瘤经历了增大又缩小，直至消失的过程。

另外，在确立了Keytruda治疗恶性黑色素瘤的“江湖地位”的临床试验KEYNOTE-001中，有7%的患者经历了“假性进展”。从下面经过局部放大的图表中，我们可以看出，绝大多数经历“假性进展”的患者在首次注射后的12周内肿瘤一直在增大，随后病灶体积开始减小，在24周左右稳定在最小的状态。

KEYNOTE-001中假性进展患者肿瘤体积统计

这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展，因为和肿瘤复发不易鉴别，会使治疗进程受到很大干扰，如果决策错误，甚至会缩短患者的生存期。

一定要鉴别“假性进展”的话，穿刺活检的证据是最为可信的了。如果是假性进展，从检测结果中，可以十分明显的看出免疫细胞进入肿瘤病灶中，那么上述的这种肿瘤病灶变大就可以放心面对并继续用药了。

延迟反应

如果分析治疗反应与治疗时间的关系，与化疗和靶向药物相比，PD-1/PD-L1抗体治疗后部分患者的肿瘤变化相对较慢，称为延迟反应。临床上将治疗12周后出现的治疗反应划归为延迟反应。延迟反应可能表现为3种形式。

第一种延迟反应：PD-1抗体治疗的过程中肿瘤缩小（PR），停止治疗后肿瘤会进一步缩小，甚至消失（CR）（上图A）。

第二种延迟反应：PD-1抗体治疗初期肿瘤无明显变化，评定为疾病稳定（SD），继续治疗或停止治疗后肿瘤才缩小，甚至消失（上图B）。例如，在PD-1抗体Keytruda治疗晚期皮肤黑色素瘤的研究中，治疗12周时有3%的患者达到CR，治疗3年时有15%患者达到CR。

第三种延迟反应：PD-1抗体治疗初期肿瘤明显增大或出现新病灶，评定为疾病进展（PD），若继续抗体治疗，肿瘤可能缩小（上图c）。

对于使用PD-1抗体治疗的患者，如果按照现有标准和影像上肿瘤总面积不超过原来面积的方法评估，均评价均为PD（肿瘤进展），放弃PD-1/PD-L1抗体治疗；假如患者基本情况稳定，强烈要求继续PD-1抗体治疗并拒绝其他治疗，可以尝试寻找其他生物标志物帮助决定是否继续PD-1抗体治疗。例如，再次穿刺肿瘤组织，观察抗体治疗后肿瘤浸润淋巴细胞密度是否明显升高，或者PET检查，分析肿瘤SUV值是否降低是否变化，在此基础上决定是否继续抗体治疗。继续抗体治疗后4周再次评价疗效。

免疫治疗作为新兴的肿瘤治疗方法，利用新的理念来治疗，使得原来针对化疗和靶向治疗的评估体系出现不足。在此提醒请患者在正规医院、有经验有资质的医生的指导下进行。