世界著名医学杂志《柳叶刀》的文章

由本人首发于丁香园妇产时间网站

《柳叶刀》的文章-囊胚移植新进展

-----冷冻或者新鲜囊胚移植，孰优孰劣？

近期生殖医学最受关注的文章就是由山东大学陈子江教授团队完成的一项全国多中心前瞻性随机对照临床研究。该文章发表在2019年2月28日《柳叶刀》期刊上，文章题目发为“体外受精冷冻单个囊胚移植与新鲜单囊胚移植的比较的多中心随机对照研究”（Frozen versus fresh single blastocyst transfer in ovulatory women:a multicenter,randomized controlled trial），此文揭示了冷冻单胚移植可以显著提高胚胎的着床率，为单囊胚移植策略提供了极具价值的循证依据。

阅读这篇文章之前，我们首先要了解是什么是全胚冷冻策略？

胚胎移植是“体外受精-胚胎移植术”过程中的关键一步，而“全胚冷冻策略”是一种全新的胚胎移植理念，即冷冻全部的胚胎，避免在促排卵的高雌激素环境移植以及减少OHSS等发生所发明的一种移植策略，然后择期在生理周期移植解冻复苏的胚胎。

但这个方案一直缺少高质量的循证证据和临床结局观察，存在很大的争议。陈子江教授近年来组织了多项全国多中心的随机对照临床研究，如2016年8月11日的《新英格兰医学杂志》上的关于PCOS冷冻胚胎移植（Zi-Jiang Chen,Yuhua Shi,Yun Sun,et al.Fresh versus Frozen Embryos for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome,NEJM,2016.8.11）以及此篇文章，致力于论证和分析不同人群冷冻胚胎移植和新鲜周期移植的结局，并获得了宝贵的临床研究结果，在国内外产生重大的影响。

第二、为什么要选择单囊胚移植？

在以前的生殖中心临床实践中，一般移植两枚卵裂期胚胎（也就是俗称的第三天胚胎），这一临床移植策略使得多胎妊娠率高达30%左右，多胎妊娠的发生导致母胎发病率明显上升，如晚期先兆流产、早产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、前置胎盘、ICP、产后出血率等等。

过去5年，随着胚胎培养技术的不断完善，为了降低多胎妊娠的风险而不降低辅助生殖技术的妊娠率，单囊胚移植的应用已经越来越受欢迎。

我们现在来简要的分析一下这篇文章

该文章是陈子江教授团队与国际知名专家宾州立大学Richard S Legro教授与耶鲁大学张和平教授合作，成立了学术指导委员会，国内21家临床中心展开大规模临床研究，临床研究采用的方法是非盲的、多中心的、随机对照研究。参与这项试验的研究对象为：有规律月经的初次进行第一代或者第二代试管婴儿的妇女，她们的不孕因素为输卵管因素、男方因素或者不明原因的。年龄在20-35岁，月经周期21-35天。有如下情况的女性，不能纳入此项研究：有计划进行植入前基因检测的、先天性或后天性子宫异常（如子宫畸形、子宫腺肌病、粘膜下子宫肌瘤或子宫内粘连）、有体外受精手术或妊娠的禁忌症，如高血压未控制，已知心脏症状疾病，1型或2型糖尿病控制不良，未确诊的肝病或功能障碍，肾脏疾病，严重贫血，有深静脉血栓形成史，肺栓塞史，既往脑血管意外，或有子宫颈癌、子宫内膜癌病史或者乳腺癌。

文章得到的结果是：2016年8月1日至2017年6月3日。包括1650名妇女，随机分配给新鲜或冷冻的单囊胚移植组。新鲜和冷冻组在基线人口学和临床方面具有可比性。但其中98（12%）名妇女被分配到新鲜胚胎移植组中实际上接受了冷冻胚胎移植，37（5%）名妇女被分配到冷冻胚胎移植组中实际上进行了新囊胚转移。先胚移植组改为冷冻胚胎移植组病人的主要原因是存在卵巢过度刺激综合征（51/98）和胚胎培养第5天囊胚形成不足的风险（14/98），拟行冻胚组改为新鲜胚胎移植主要是患者要求（32/37）和胚胎质量差（5/37）。此外，尽管大多数女性都遵守和接受单胚胎移植方案，796例冷冻胚胎移植妇女有42（5%）例移植了两枚胚胎，812例新鲜胚胎移植组中有21（3%）例移植了两个胚胎。

文章的结论是：与传统的新鲜单囊胚移植比较，全胚冷冻后的单囊胚移植可显著提高胚胎着床率、妊娠率及活产率，以及单胎新生儿的出生体重，显著改善了“试管婴儿”的母婴安全和临床结局，为单囊胚移植策略提供了极具价值的循证依据。但我们应该知道的是全胚冷冻后的单囊胚移植可导致单胎新生儿的出生体重增加及孕妇子痫前期发病率增加。

冷冻单囊胚移植后较高的着床率可能涉及三个因素及其相互作用

具有着床能力的胚胎，容受性更好的子宫内膜，以及改善胚胎与子宫内膜之间的发育同步性。与自然周期的子宫内膜相比，卵巢刺激及产生的超生理雌激素浓度可能对子宫内膜发育产生有害影响。冷冻胚胎移植可去除医源性使用的促性腺激素对子宫内膜的影响，将为冷冻胚胎移植的胚胎植入提供比新鲜移植更有利的子宫环境。延长胚胎培养时间（从第三天卵裂期胚胎延长培养到第五天囊胚期胚胎）所导致的对胚胎的选择也有助于增加着床率。

先兆子痫和LGA风险增加的潜在机制尚不清楚

体外试验和动物研究考虑可能为胚胎冷冻保存过程中改变了胚胎的表观遗传学，表观遗传失调可能与异常胎盘形成和胎儿生长有关。进一步的研究也可能表明冷冻囊胚移植后SGA（small for gestational age，小于胎龄儿）的下降可以抵消对LGA（large for gestational age，大于胎龄儿）婴儿发病率增加。冷冻囊胚移植组主要是男性婴儿出生体重的增加实际上可能有利于早产男性的存活；但这一事后发现需要更合理的生物学解释。

这篇文章也报道了此文存在的不足

首先，研究对象只包括预后良好的年轻女性；超过25%的女性因为第3天的胚胎质量差、卵巢反应不良或之前的体外受精周期失败被排除在外。对预后不利良甚至较差的妇女使用此文章的结论应该持谨慎态度。

第二，本研究是一项务实的试验，是对临床实践的反思。冷冻囊胚移植组约5%的妇女有两个囊胚移植，高于新鲜囊胚移植组。这些偏差主要是由于患者在等待冷冻囊胚移植时坚持移植两个囊胚。冷冻囊胚移植组的双胎妊娠率较高，这可能是因为该组有多个囊胚移植的医源性倾向。这种表现偏差可能导致冷冻囊胚移植组的活产率更高，但仅此一项并不能解释组间活产率的差异。对接受单囊胚移植的女性患者的方案分析结果支持意向性治疗分析。此外，由于这是一项非盲法研究，因为这影响了治疗交叉和多个胚胎移植，问题不在于是否存在治疗偏差，而在于我们是否低估了其效果。

最后，实用设计的要素，如胚胎培养基的类型（该文章的实验室人员使用的顺序培养基，而不是单步培养基）或冷冻循环方案的选择可能会影响结果。虽然这项研究有一个相对较大的样本，但它既没有设计也没有动力显示产科和新生儿并发症的差异。未来的荟萃分析汇集所有的试验可能得到一个统一的结论。