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媒体报道

全基因组测序揭秘不同KRAS突变患者免疫治疗的疗效 (转载)

发表者:刘晓梅 人已读

2017-12-19 肿瘤资讯锦州医科大学附属第一医院肿瘤科刘晓梅


编译:肿瘤资讯编辑部
来源:肿瘤资讯


在KRAS突变的NSCLC患者中,STK11/LKB1的失活突变预测PD-1/PD-L1抑制剂的原发耐药

既往的研究显示,KRAS突变的NSCLC根据其共存突变基因,主要可以分为3种类型:KP型(KRAS突变和TP53突变)、KL型(KRAS突变和STK11突变/LKB1失活)、KC型(KRAS突变和CDKN2A失活)。进一步对KL型肿瘤进行分析,发现这类肿瘤为“冷肿瘤”,动物研究提示这类肿瘤对免疫治疗原发耐药。那么临床上KL型的肿瘤患者是否对PD-1/PD-L1抑制剂原发耐药呢?为了验证这一临床前研究,研究者回顾性的分析了174例接受了免疫治疗的KRAS突变型晚期NSCLC患者(简称为SU2C队列),患者主要接受免疫检查点抑制剂单药治疗,其中nivolumab治疗的患者占83.5%,pembrolizumab治疗的患者占11.7%,其余4.8% 的患者接受抗PD1/PD-L1抑制剂+抗CTLA-4抑制剂。研究同时还纳入了FMI数据库中924例接受CGP检测的肺腺癌患者(简称为FMI队列),这些患者基因状态明确且接受过至少1次的免疫治疗。SU2C队列和FMI队列分别采用E1L3N IHC和VENTANA PD-L1(SP142)检测PD-L1的表达状态。 

在173例可以进行疗效评价的患者中,KL型患者接受免疫治疗的ORR最低,KL型,KP型和只有KRAS突变的患者,ORR分别为7.4%,35.7%和28.6%,三组差异有统计学意义,P=0.000735。

左图:不同KRAS突变型患者接受免疫治疗的ORR对比;

右图:不同KRAS突变型患者接受免疫治疗的疗效瀑布图。

比较不同KRAS突变型患者接受免疫治疗的PFS,结果显示,KL型患者的PFS最短,为1.8个月,而KP型患者为3个月,仅有KRAS突变型的患者为2.7个月,三组PFS有统计学差异(P=0.0018)。单独比较KL型患者和KRAS突变STK11野生型的患者,结果显示两组PFS亦存在显著差异,mPFS分别为1.8个月和2.7个月,HR=1.87(95%CI:1.32-2.66),P=0.00038。

左图:不同KRAS突变型患者接受免疫治疗的PFS对比;

右图:KL型和KRAS突变STK11野生型的患者接受免疫治疗的PFS对比。

进一步比较不同KRAS突变型患者的OS,结果显示,KL型患者的OS最短,为6.4个月,KP型患者为16.0个月,仅有KRAS突变型的患者为16.1个月,三组OS有统计学差异(P=0.0045)。单独比较KL型患者和KRAS突变STK11野生型的患者,结果显示两组OS亦存在显著差异,mOS分别为6.4个月和16.0个月,HR=1.99 (95%CI:1.29-3.06) ,P=0.0015。

左图:不同KRAS突变型患者的OS对比;

右图:KL型和KRAS突变STK11野生型的患者的OS对比。

为评估STK11突变患者免疫相关疗效标志物的特征,研究者分析了FMI数据库中924例肺腺癌患者的分子特征,这些患者中均接受过CGP检测和PD-L1的免疫组化检测。根据患者肿瘤突变负荷(TMB)的高低和PD-L1表达的高低分别分为3组,结果显示,在TMB高和中等且PD-L1表达阴性的这类患者中,STK11是最常见的变异基因。

图:TMB高和中等且PD-L1表达阴性的这类患者进行基因谱分析,STK11是最常见的变异基因。 

对FMI队列和SU2C队列中不同KRAS分型的患者进行PD-L1表达水平的分析,结果显示,FMI队列中,KL型患者中,PD-L1低表达或不表达的患者中比例较高。SUC2队列中,KL型患者,86.4%的患者PD-L1不表达,3组患者PD-L1表达水平有统计学差异。

图:FMI队列和SU2C队列中,不同KRAS亚型患者PD-L1的表达水平

值得一提的是,研究者进一步对SU2C队列中PD-L1表达阴性的患者进行分析,结果发现,在PD-L1表达阴性的患者中,不同KRAS突变型患者接受免疫治疗的ORR显著不同。其中10例PD-L1阴性的KP型患者接受免疫治疗, 3例PR, 4例SD, ORR为30%(3/10),而PD-L1阴性的KL型和单纯KRAS突变型患者,免疫治疗的ORR分别为5.3%(1/19)和5.9%(1/17),差异有统计学意义,P=0.034。

图:对PD-L1表达阴性对不同KRAS突变型,接受免疫治疗的患者进行疗效比较。 

小结:在KRAS突变的NSCLC患者中,STK11失活突变介导了免疫治疗的原发耐药。SKT11失活突变主要见于TMB中等/高且PD-L1表达阴性的肺腺癌患者,与“冷”的肿瘤微环境相关。TP53的共突变强烈预示患者能够从PD-1抑制剂治疗中获益,即使是PD-1表达阴性的患者。这一科学发现将支持后续进行更多研究,可以考虑对KL型患者采用免疫治疗+靶向治疗的策略,以期重新激活患者的抗肿瘤免疫反应。

总结

以上研究分别对靶向治疗和免疫治疗耐药的患者进行CGP检测,探寻潜在的耐药机制,从而指导后续治疗,研究具有一定的临床转化价值。 近年来,免疫治疗是晚期NSCLC治疗史上的重大变革。但总体而言,免疫抑制剂单药治疗面临着有效率较低的困境(不加筛选人群,免疫治疗的ORR为20%左右)。编号为10367的研究,采用全面基因组测序对KRAS突变型的NSCLC患者进行进一步的细分,发现KRAS突变伴STK11失活突变组接受PD-1/PD-L1抑制剂PFS和OS更差,介导了免疫治疗的原发耐药。这一发现提示KRAS突变合并的伴随突变不同,对IO的疗效不同,因此未来除了需要对驱动基因的状态做评估之外,还需同时检测可能影响疗效的伴随突变。此外,研究还发现,SKT11失活突变多见于TMB中等/高且PD-L1表达阴性的肺腺癌患者,与“冷”的肿瘤免疫微环境相关。这一发现将PD-L1和TMB这两个相对独立的免疫标识物联系起来,提示在中~高TMB的这部分理论上IO可能有高生存获益的肺癌患者中,STK11失活可以是原发耐药的机制之一。更重要的是,未来如果需要进行IO疗效预测标志物的检测,绝不会是仅限于PD-L1、TMB的单一检测,而必将利用全面基因组测序,进行多基因的平行检测,明确患者的免疫状态分型,为后续制定个体化的免疫治疗策略提高重要依据。当然,这一研究也有不足之处,是一个回顾性的小样本的研究,终究需要经过大样本的验证。此外,研究没有深度挖掘和呈现出STK11与TMB、PD-L1之间在机制上的联通点。但无论如何,这一研究具有重要的临床转化意义,根据患者的免疫活化状态来治疗相应的免疫治疗策略,将使得免疫治疗可以惠及更广人群,取得更大获益。

参考文献

1. Kinase fusions as recurrent mechanisms of acquired resistance in EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). 2017WCLC, abstract 10309.

2. Genomic profiling of EGFR T790M mutated non-small cell lung cancer to evaluate the mechanisms of resistance to osimertinib. 2017WCLC, abstract 9555.

3. STK11/LKB1 loss of function genomic alterations predict primary resistance to PD-1/PD-L1 axis blockade in KRAS-mutant NSCLC. 2017WCLC, abstract 10367.


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发表于:2017-12-21 22:45

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