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学术前沿

HPV与相关肿瘤、癌症的流行病学

发表者:刘彦春 1322人已读

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       人乳头状瘤病毒(HPV)是目前已知最小的DNA病毒,是一种嗜黏膜和皮肤上皮性病毒,具有高度特异性,常通过性接触引起一过性感染,从上皮基底层的微小伤口进入体内,在组织细胞内以DNA复制的方式进行繁殖,可引起肛门生殖道疾病,包括宫颈、阴道、外阴、肛门等部位的异常增生、癌症及尖锐湿疣;研究显示,发生于头颈、呼吸道及消化道黏膜等部位的肿瘤均有HPV感染首都医科大学附属北京地坛医院皮肤性病科刘彦春

  ■概述

  HPV感染有如下特点。

  1. HPV与不同部位黏膜的作用方式不同,病变发生不均一,可能存在多个起源;

  2. 病毒本身特征,包括型别、变异体,伴随感染和病毒负荷等跟持续感染相关;

  3. 通常,高危型HPV(主要为16、18、31、33、35、52和58型)比低危型感染持续时间长;

  4. 80%的感染可在两年内清除,少部分变为持续感染

  5. 长期持续感染(5~7年)并非严格与病毒致癌性相关,某些低危型HPV(如61型)亦可表现为持续感染

  6. 与持续感染相比,个体一过性感染产生体液或细胞免疫的可能性低,表明先天性免疫能在记忆性免疫产生前很快清除HPV;

  7. 个体一生中感染HPV的累积率可达80%,普通无症状女性感染率为2%~44%,感染率在小于25~35岁的女性中达到峰值,此后开始下降;对于非洲、美洲和欧洲45岁以上女性,可观察到第二个感染高峰,中国女性出现第二个高峰的时间可能更早,这可能缘于持续感染或接触了新的性伙伴。

  由于HPV对女性的危害远超过男性,收集男性个体HPV标本的方法又未被充分验证且收集上皮脱落细胞相当困难,目前,普通人群的HPV流行病学数据大多来自女性。

  目前已知,HPV16、18、6和11型感染是肛门生殖器、头颈和肺等部位HPV相关疾病的主要病因,在普通未感染HPV人群中开展针对这4种HPV型别的疫苗接种将会有极好的预防效果。

  宫颈癌

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  据WHO统计,2005年宫颈癌新发病例约50万例,发展中国家占90%。高危型HPV(图1)感染是发病的必要但不充分因素,因为宫颈癌前病变可能会逆转(表2)。

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  99.7%的浸润型癌可检出HPV DNA。2007年,一项全国多中心流行病学研究对宫颈鳞癌各型别HPV的感染率进行了统计(图2),并显示在检出的18种型别中,除HPV 6、44、53和54出现在多重感染外,其他均为单一感染;研究未发现单一低危型HPV感染,其仅作为高危型HPV感染的协同感染;Ⅱ级、Ⅲ级宫颈上皮内瘤样病变(CIN) 最普遍的前5种HPV感染型别为16、58、33、31和52;多重感染率随病理级别增加而降低,CINⅡ级、Ⅲ级、宫颈鳞癌的HPV感染率分别为25.7%、14.1%和3.3%。

  由于我国宫颈腺癌发病率很低,且腺癌诊断复杂,目前尚无关于宫颈腺癌的全国性HPV流行病学数据。

  其他肛门生殖器肿瘤

  HPV还与阴道、外阴、肛门和阴茎等肛门生殖器部位肿瘤相关。虽然HPV感染在上述部位很普遍,但发病率低,约为1例/10万。

  阴道癌

  多数外阴和阴道癌是鳞状上皮来源,此类疾病发病率很低,目前尚无大规模多中心研究数据描述病变中HPV型别的分布情况。阴道癌前病变有两种:分化型阴道上皮内瘤样病变(VAIN),与HPV感染无关;普通型高度VAIN(如基底细胞型或未分化型),与HPV感染相关。阴道癌HPV感染率为60%~65%,HPV 16最常见(至少占70%;HPV 18、45、31、33、35和39也有发现。

  外阴癌

  外阴癌HPV感染率为78.1%。外阴癌有两种组织学类型:基底细胞型(即疣型)和角质化鳞状上皮癌。前者为主要类型,发生于年轻女性,与HPV感染相关,为外阴上皮内瘤样病变(VIN)进展而来,HPV DNA检出率为75%~100%。

  HPV 16是VIN Ⅲ级和外阴癌的主要病因,HPV 18、45、31或33可能在癌变过程中发挥了一定作用。

  阴茎癌

  阴茎癌HPV DNA阳性率为7%~82%。与外阴癌相似,阴茎癌HPV感染与组织学类型相关,基底细胞型比角化型的感染率高。基底细胞癌前病变为阴茎上皮细胞内瘤样病变(PIN),HPV 16是PIN和阴茎癌的主要病因,但HPV6或11对阴茎癌的归因危险度比其他肛门生殖器疾病高。

  肛门癌

  肛门在生理结构上与宫颈类似,均有一个移行区域,该部位易感染HPV,并发生瘤性转化。组织学类型包括鳞状上皮和腺上皮;鳞状上皮比例占70%。非角化类型与HPV相关性远远大于角质化鳞状上皮癌。85%的肛门癌能检出HPV DNA,男同性恋者HPV阳性率更高,在艾滋病流行前,这类人群肛门癌发病率约为35例/10万。

  HPV 16型感染占绝大部分(>75%),HPV 18次之(<10%),低危型HPV感染较少。

  生殖器疣

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  生殖器疣是HPV感染引起的肛门生殖器部位最常见良性肿瘤,人群发病率为1%。在女性常见于外阴、阴道、宫颈,在男性常见于阴茎和阴囊;此外,会阴、肛门和口腔也不鲜见。

  90%的外生殖器疣由低危型HPV 6和11引起,中国一项全国多中心研究也显示,无论是单一型别还是≥2种HPV感染,生殖器疣最主要的感染型别是HPV 6和11。

  感染HPV 6、11、16型者占总生殖器疣患者的97.9%,HPV 6、11、16型感染率分别占46.6%、42.4%和11.8%,其他型别只占约2%(图3)。

  消化系统与呼吸系统肿瘤

  胃癌

  我国研究显示,胃癌、食管癌与HPV 16和18感染相关:张(Zhang)等对广东60例胃癌患者进行检测,发现50%为HPV阳性。蔡(Cai)等发现,胃癌中HPV 16阳性率为41.30%。但也有学者认为胃癌与HPV感染无关。

  直肠癌

  直肠癌组织中的HPV DNA阳性检出率为21.4% ~74.1%,以HPV 16、18为主。HPV感染与大肠癌组织类型有关,而在不同病理学分级中无差别:印戒细胞癌的HPV及HPV 16阳性率高于管状腺癌、黏液腺癌和乳头状腺癌;HPV 6和11感染仅见于管状腺癌,HPV 16感染则存在于各型癌细胞中(均>20%),在恶性程度较高的黏液腺癌和印戒细胞癌中阳性率分别达33.3%和50%。

  食管癌

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  关于食管癌HPV感染率的结果差异较大,从0~100%不等。即使是食管癌高发地区的HPV感染率也不尽相同,中印度为33%,南非为46%,东非为0,南美为29%;在美国和意大利分别为 2.1%和 4.4%;在作为低发地区的德国、法国、日本和北京均未检测出HPV。

  我国对食管癌与HPV相关性有多篇报告。丁成研究了河南省林州地区食管癌患者的HPV 16表达情况(图4A),并发现HPV 16表达与患者年龄、性别、分化程度、浸润程度、淋巴结转移及肿瘤分级无相关性。柯杨等应用聚合酶链式反应(PCR)和荧光原位杂交(FISH)法检测了河南省安阳食管癌人群的HPV 16, 发现高危型HPV 16感染可能在食管癌的发生中起重要作用(图4B)。但中国学者乔友林、美国学者卡芒加(Kamangar)和科希沃(Koshiol)在河南省林县食管癌高发区进行的研究显示,食管鳞状细胞癌及其癌前病变与HPV感染不相关;食管鳞状细胞癌、胃贲门和(或)非贲门腺癌与HPV 16、18和73感染不相关。

  呼吸道乳头状瘤病

  HPV感染呼吸道可引起复发性呼吸道乳头状瘤病,其在形态学上为一种良性疾病,但累及气道后有恶变危险,通常与感染HPV6、11相关,感染率为76.2%。

  呼吸系统肿瘤

  邱(Chiou)等的研究显示,在我国台湾,56%的肺腺癌患者血标本为HPV 16、18阳性,感染HPV的女性肺癌发病风险明显增加。在原发性肺癌患者中,HPV 16阳性者较阴性者的肺癌风险增加6.5倍,HPV 18阳性者较阴性者增加9.2倍,HPV 16、18均阳性者则较阴性者增加75.7倍。我国胡克等研究发现,肺鳞癌组织中HPV 16与18 DNA阳性率为42.5%,而在正常组织中未检测到HPV,故认为HPV感染肺癌相关。但韦尔特(Welt)等在肺鳞癌和肺小细胞癌中均未检测到HPV,故认为肺癌与HPV感染关系不大。

  其他

  头颈部肿

  全球每年约有57万例新发头颈部癌病例,占所有癌症新发病例的5%。

  头颈鳞癌是一系列具有不同遗传背景的疾病,最简单的分类法是分为HPV阳性(与阴道性交、口交伙伴数量,吸食大麻有关)和阴性(与酒精摄入、吸烟,癌症家族史及口腔卫生情况相关)肿瘤。HPV阳性患者预后优于阴性患者。头颈部肿瘤按HPV阳性率由高到低排序依次为:腭扁桃体、口咽、颊及唇黏膜、口底、舌根、舌体、软腭及牙龈(图5)。

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  皮肤癌

  研究显示,皮肤恶性肿瘤可能与HPV感染相关,其HPV阳性率为19%~58%,以高危型HPV为主。

  不同类型皮肤癌的HPV感染率及感染型别不同:卡拉加斯(Karagas)发现,鳞状细胞癌患者血清HPV抗体阳性率明显高于对照组,而基底细胞癌患者与对照组无差异;各型别中,β类HPV,尤其是HPV 5感染可增加鳞状细胞癌发病风险。

  乳腺癌

  绝大多数研究者认为,乳腺癌发病与HPV感染相关,文献显示,乳腺癌中高危型HPV阳性率为25%~86%。

  检出的HPV型别差异较大:柯杨等的研究中,HPV 16 E6 PCR阳性率为65.6%; 居米什(Gumus)的研究显示,HPV 18感染率为54. 4%。

  高危型HPV 促进癌发生的可能机制为:① 高危型HPV E6、E7基因靶作用于p53、Rb→多类型的乳腺上皮细胞永生化→乳腺癌;② erbB2基因激活。

  目前认为高危型HPV的感染途径有:① 生殖道的HPV可通过血行和(或)淋巴转移至乳腺;② HPV通过性活动,经体外途径侵入乳腺;③ HPV沿乳管侵入,引起终末小叶单位或导管上皮基底部干细胞癌变。

  卵巢癌

  关于HPV与卵巢癌相关性的研究较少。柯杨等发现,HPV 16在卵巢癌、卵巢正常组织中的感染率分别为50%与6.7%。柏青杨等也证实,卵巢癌的HPV感染率高于正常卵巢组织、卵巢良性肿瘤和交界瘤,且与血管内皮生长因子(VEGF)、ki-67呈正相关。

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发表于:2014-05-19 17:30

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