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黎纬明

主任医师 副教授
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学术前沿

中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2013版)解读

发表者:黎纬明 人已读

华中科技大学同济医学院附属协和医院   黎纬明   邹萍 武汉协和医院血液科黎纬明

引言

慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemiaCML)是一种造血干细胞恶性克隆性疾病。常表现为持续性进行性外周血白细胞计数增高,脾脏明显肿大,甚至巨脾。该病全球发病率约为1.6-2.0/10万,我国发病率约为0.39-0.55/10万,与西方国家相比,我国患者的中位发病年龄明显较为年轻(45-50VS 67岁)。鉴于目前我国的医疗资源分布不均衡,经济实力区域间差别较大。欧美的诊治指南并不完全适合我国患者的临床实践。因此我国2010年发布了CML治疗指南[1]2011年进行了修订[2]2013年进行了第二次更新[3]。新版《指南》依据近年来国际上最新临床研究的结果,参照了慢性髓性白血病的NCCN 2013[4]ESMO 2012[5]ELN 2009版指南[6],同时充分考虑我国患者的实际特点及医疗市场现状进行修订,是更符合中国国情的最新指南。

笔者从临床医生最常遇到的几个主要问题对指南中治疗部分进行解读:

  • 伊马替尼仍是目前最适合中国国情的一线首选

CML的治疗历经19世纪的砷剂、20世纪初的脾区照射、20世纪50年代的白消安和60年代的羟基脲,直至80年代的干扰素,至10年前,异基因造血干细胞移植成为最佳治愈手段。近10年来,多项大宗的临床试验证实伊马替尼一线治疗可取得接近90%10年存活率,远远高于非TKI的所有其他药物的疗效,也明显高于异基因造血干细胞移植,因此目前伊马替尼已取代造血干细胞移植(HSCT)成为一线治疗的首选,在2013版指南中是唯一的首选药物。其他治疗选择,如二代TKIHSCTIFN等,如何定位,可参考以下3点:

1、二代TKI是否可以作为一线首选之一?

有关二代TKIDASISION ENESTnd 研究已证实,与伊马替尼相比,二代TKI达沙替尼和尼洛替尼一线治疗CML 均可获得更高比例、更快、更深层次的治疗反应,因此在慢性髓性白血病的NCCN 2014版、ESMO 2012版、ELN 2013[7]等各大指南中,已将两个二代TKI与伊马替尼并列作为一线首选。但我国的指南仍仅将伊马替尼作为唯一的选择,笔者认为中国指南的推荐更适合国情,理由如下:(1) IRIS试验为代表的多项大宗临床研究证实了伊马替尼长期可靠的疗效及安全性:作为初发CML-CP 的首选治疗获得了约90% 的长期生存率,仅少数患者发生疾病进展;二代 TKIs 应用时间相对较短,虽可取得短期更快、更深层次的治疗反应,但其长期疗效特别是总体生存率依据现有的数据并无显著提高。(2)目前限制各种TKI广泛应用的主要原因仍是其高昂的费用,在我国尤为突出。由于需要终身用药,给患者带来巨大的经济和心理负担。伊马替尼在多个省市已进入医保报销目录,对尚未进入医保目录的二代 TKIs有绝对的价格优势。(3)目前国内尚无第三代 TKIs bosutinibponatinib 等药物,若以二代 TKIs 作为一线首选,一旦治疗必需调整如治疗失败,除 allo-HSCT 外,现有的挽救治疗手段有限。

故笔者认为对于我国大多数的初治 CML-CP 患者首先伊马替尼治疗,少数治疗失败者以二代 TKIs 作为挽救手段,而对于初诊时为Sokal 高危、伴有Ph+克隆演变有强烈意愿患者,也可以二代 TKIs 作为首选。而伊马替尼治疗中,关键的问题是应当按照指南推荐进行严格的细胞遗传学和分子学监测,尽早识别出疗效不佳或治疗失败的患者,并及时改换二代 TKIs甚至进行HSCT,才能使患者最终获得良好的治疗效果。

2、异基因造血干细胞移植在TKI时代的一线治疗地位如何?

Allo-HSCT是唯一可治愈CML的方法,我国指南中也建议了其适应证。目前主要作为伊马替尼甚至二代TKI治疗失败后的主要治疗选择之一,特别是对于发生T315I突变的患者,在国外已有ponatinib可应用,国内尚无该药,故Allo-HSCT仍是克服该突变的唯一选择。但针对我国患者,HSCT何时可以作为一线治疗进行选择?欧美指南中对于CML-CP患者均不考虑HSCT,仅对于高危或Ph+克隆演变的患者进行HLA配型以便在TKI治疗失败时尽早移植。鉴于我国CML发病中位年龄相对较低,终身服用TKI经济和心理压力较大,因而对治愈疾病的要求更高。Allo-HSCT特别是亲缘全相合移植安全性较好,该治疗已纳入医保范畴,缺点是移植相关死亡和其他并发症的威胁,以及部分患者移植后的生活质量的改善程度不尽人意。英国国家临床优化研究所(the National Institute of Clinical ExcellenceNICE)进行了对比HSCTIM的费用-效果比的分析,结论是治疗两年时间,IM是费用更低、效果更好的选择。但随着时间推移,HSCT的费用将不断降低,而IM的费用却是维持不变的,所以进一步的结论仍需更长时间的观察确定。

因此我国指南中,HSCT的适应证除了在CML-APBP中应用,在CP患者中作为二线或三线选择外,对于初治的儿童或年轻CMLSokal评分高危而EBMT移植积分≤2,且有HLA相合供者,可一线选择Allo-HSCT

3、干扰素为代表的非TKI药物是否可以作为一线首选?

鉴于IFN联合小剂量阿糖胞苷对部分CML患者有一定的遗传学疗效,且其使用价格远远低于TKI,故对于我国经济欠发达地区的患者,限于经济原因而未能一线应用伊马替尼治疗,且不具备HSCT条件或TKI耐药、不耐受的患者可以选用该方案。

  • 分子生物学反应的监测已成为重要的疗效监测手段

RQ-PCR分子生物学检测既往主要用于微小残留病的检测,患者应用TKI达到完全细胞遗传学缓解(CCyR)后或治疗12个月后开始作此检测。2011年版中国CML指南即加强了RQ-PCR对分子学反应的监测频率,从治疗前开始,每3个月检测1次,直至获得稳定的主要分子学反应(MMR),随后每6个月检测1次;并且如果发现BCR-ABL转录本升高,则每1~3个月检测1次,2013版指南基本沿用了该监测方案。

近年来的研究证实在CML患者接受伊马替尼治疗早期获得深度的分子生物学反应被认为与良好的预后相关。一项德国 CML 的研究8发现,初发 CML-CP 患者在伊马替尼治疗3个月时,BC-ABL 转录水平持续>10%的患者预后较差( 28% 患者,5OS率为87%),与>1%10% BC-ABL( 41%患者,5OS率为94%; P =0. 012) ≤1% BC-ABL( 31%患者,5OS率为94%; P=0. 004) 相比差异有统计学意义。治疗6个月时,>1% BC-ABL组的患者( 37%患者,5OS率为89% ) ≤1% BC-ABL ( 63%患者,5OS率为97% ) 相比,生存率显著降低( P0.001)Hammersmith 的研究9发现,初发 CML-CP 患者无论接受一代或二代TKIs( 伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼) 治疗,3个月时 BC-ABL 转录本>9. 84% 是最为敏感而独立的预后不良因素,预示着显著降低的 CCR、CMR、PFS OS 的可能。6个月时BC-ABL 1. 67%12 个月时BC-ABL0. 53% 也证实与较低的OS率相关。

由于早期分子生物学反应与预后的相关性得到越来越多研究的证实,因此近年来对 CML-CP 患者 TKIs 治疗的预后判断出现越来越早的趋势,从 12 18 个月提早为 3 6 个月,并且从早期主要依赖细胞遗传学反应趋向于采用更多的参数: 从细胞遗传学反应转化为细胞遗传学反应联合分子学反应。有助于指导我们早期识别疗效不佳的患者,进而为其提供个体化的治疗干预:转换二代 TKIs(国外还有三代TKIs)、allo-HSCT 或参加临床试验。

  • 疗效次佳更接近于治疗失败

如何结合细胞遗传学和分子生物学反应评估患者应用了TKIs后的疗效进而指导用药是治疗中的重要的问题。中国2013CML指南将疗效分为最佳反应、次佳反应和失败。获得最佳治疗反应者继续应用伊马替尼,治疗失败者停用伊马替尼,改为二代TKIHSCT或临床试验,而对于次佳治疗反应者,可继续伊马替尼治疗,也可更换二代TKI,因此,次佳治疗反应是指南中的灰色地带。

近年来多项研究证实,与最佳反应相比,次佳反应更接近于治疗失败,次佳反应患者的无事件生存(EFS)率和无失败生存(FFS)率显著降低。比如中国2013版指南,18个月时仅获得 CCyR、但未获得 MMR 属于次佳反应。Hughes [10]发现,18个月时获得 MMR 患者的 EFS 率显著更高,达到 95%,而仅获得 CCyR 患者的 EFS 86%18 个月时获得 MMR 患者的 7 PFS 99%,未获得MMR 患者的 PFS 90%。此外,与最佳反应相比,次佳反应患者丧失治疗反应的几率也更高。比如获得 MMR 患者丧失 CCyR 的概率仅为 3%,而仅获得 CCyR 的患者丧失反应的概率则高达 26%Marin 等的研究[11]结果类似。

目前2013版指南中对于次佳反应患者的推荐是更换二代TKI或继续应用伊马替尼。虽然有上述研究支持,且根据“ENESTnd 延伸试验[12] “ENESTcmr 研究[13]等研究表明,伊马替尼一线治疗获得次佳反应的患者换用尼洛替尼治疗可以获得更深层次的疾病缓解,但因二代TKI价格更为昂贵且出现耐药后国内进一步治疗的选择较少,笔者认为,该部分患者是继续使用伊马替尼还是换用二代药物仍需结合患者疾病的状况(如突变、是否为高危组等)、患者的合并症、经济状况甚至专科医生和医院对二代TKI的用药经验等因素综合考虑决定。

  • 关于TKI停药问题

由于TKI价格昂贵,因此除了疗效之外,是否可以停药是患者最关心的问题之一。目前一般认为TKI无法治愈CML。自伊马替尼上市以来,无法治愈CML、需要终身用药成为其主要的缺点之一。停药试验以STIM研究[14]为代表,该研究20077-200912月,入组100CML患者(男性48,女性52),既往接受IFN治疗51例。所有患者中位随访51个月,其中有38名患者中位停药54个月(24-71个月)后仍然无病存活,未再服用任何药物。61例发生分子学复发(58例发生在停药7个月内,另外3例分别在停药后192022个月),但再治疗后94%患者重新获得CMR。因此作者认为部分患者可实现停药而节约大笔的治疗费用。此后多项研究得到类似的结果。但患者维持CMR并不等于治愈,因为应用更灵敏的方法(如高灵敏度的DNA PCR)仍可在这部分患者体内检测到白血病干细胞(LSC),而维持CMR的机制也可能是患者体内的LSC增殖能力有限,或被患者体内的免疫或微环境调节机制所抑制。因此维持CMR仅是一种临床或功能性治愈。

故目前中国2013版指南中无TKI停药的建议,而国外指南中也不支持患者停药,除非临床试验。

TIK治疗CML时代、监测、疗效评价、转换治疗的适应证都会不断的更新。所以需要临床医师与时俱进的学习和领会指南的诊治原则。

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发表于:2014-10-15 11:32

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