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黎纬明

主任医师 副教授
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学术前沿

非霍奇金淋巴瘤现代诊治进展

发表者:黎纬明 人已读


                                      

                     华中科技大学同济医学院附属协和医院                   黎纬明     邹萍武汉协和医院血液科黎纬明

引言

占恶性淋巴瘤90%以上比例的非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一组异质性很强的疾病,其病理分类复杂,临床表现各异,常给诊断治疗造成极大的困难。近年来随着各种先进技术的应用、新药研发的进展以及各种临床试验的数据不断更新,NHL在发病机制的认识、诊断分类的更新、预后判断以及其治疗效果均取得了极大的进展。

 

一、 病理

 

组织病理学检查至今仍是淋巴瘤诊断、分型的金标准, WHO2008年发布的第四版淋巴造血组织肿瘤分类(简称新分类)是目前最新的病理分类系统。该分类在2001年第三版的基础上修订,采纳近年来淋巴造血领域的临床及基础研究进展,是在世界范围内对淋巴瘤诊断达成的共识,自出版以来已被病理及临床医生广泛接受,成为病理与临床之间沟通的语言。但该分类仍不能完全满足临床精确诊断进而实现个体化治疗的需要,比如有些领域仍存在较多争议,如单克隆B细胞增生与慢性淋巴细胞白血病之间的界限、滤泡性淋巴瘤IIIB、灰区淋巴瘤等;而如弥漫大B细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤的非特指型(NOS),均仍为一组异质性的疾病,未能精确分类,均有待进一步研究完善。

 

二、 预后与临床疗效评估新进展

 

既往临床上多以国际预后指数(international prognostic indexIPI)或矫正指数对NHL的预后进行评估,并制订相应的治疗策略。近年来,随着影像学、细胞遗传学和分子生物学等研究的进展,发现了多种与NHL的疗效及预后密切相关的因素。如CA125p53PET-CTSUVmax,与NHL的疗效和预后呈负相关,其值愈高,预后和疗效愈不佳。BCRPMDR1NHL的疗效呈负相关。而存活蛋白、TregNHL的预后呈正相关,其值越高,预后越不良。另外,有无组织坏死,FasFasL的表达,EBV感染的发生等也证实是NHL预后不良的标志。

18F-FDG PET/CT显像已证实在NHL的分期、早期疗效预测、疗效评价、治疗后残留肿块的性质鉴别、预后及生存率评价等方面都有很高的临床价值,但是也存在着一定数量的假阳性问题,在临床上不能一概而论,特别是在治疗中期PET/CT的价值是目前争论的焦点,仍无定论。

如何根据各种预后疗效的影响因素,为每一例NHL患者制订最合理的治疗方案,值得研究者高度重视并进行深入研究。

 

三、B细胞NHL的治疗进展

 

CART细胞治疗

 

嵌合抗原受体(CART细胞治疗是将患者T淋巴细胞采集、修饰,添加针对肿瘤细胞表面受体和促进此类T细胞扩增的病毒载体,用于特异性地定向识别肿瘤细胞而将其杀灭的治疗方法。目前已发展到第三代,其临床疗效以及近期和远期不良反应均值得进一步深入研究。

近期发表的CAR-T胞治疗在复发难治B细胞淋巴瘤的数项研究结果,其令人振奋的疗效引起了临床的极大关注但与大多数细胞过继输入治疗相类似,该治疗应用过程中可出现寒战、发热、白细胞减少、肿瘤溶解综合征、细胞因子风暴以及B细胞缺乏引起的低免疫球蛋白血症等为常见的不良反应。虽然不良反应往往是可逆性、暂时性的,但也有需要入住ICU甚至死亡的报道。而由于外源基因是随机整合至宿主基因组并在细胞内长期存在且稳定表达,因此该治疗还存在不合适的插入位点突变可能会引起细胞发生转化的潜在风险。

 

  弥漫大B细胞淋巴瘤
    弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤中最常见的一种类型,可占到35% -40%常常呈进展性近年来,随着诊断技术的提高和新药物的应用,DLBCL的治疗及预后有了明显的改善。已逐渐成为可治愈的恶性肿瘤,特别是对于早期者,患者的5PFS80%85%不等,对于晚期患者其5PFS 也在50%左右。近十年来疗效的显著提高应该归功于嵌合抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的应用。(19-21)大量研究证明,R-CHOP方案是目前DLB CL治疗不可替代的选择,与多种其他靶向药物(如ibrutinib来那度胺等)的组合有望进一步提高疗效。

   滤泡性淋巴瘤


    滤泡性淋巴瘤(FL)是非霍奇金淋巴瘤常见的病理类型之一,仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤。根据中心细胞和中心母细胞的相对比例,FL 分为 1-3 级,分为 3A 和 3B 级,级至 3A 级有共同的组织学和分子学特征及惰性临床特点,3B 级组织学类似于弥漫性大 细胞淋巴瘤,有不同的分子学特点,临床上更具侵袭性。

    尽管 FL 仍不能治愈,但近年FL的治疗取得了较大的进展,尤其是治疗(无论是初始还是维持)方面对利妥昔单抗的单药应用以及其与传统化疗方案的结合均取得了良好的疗效。并且,包括分子标记、免疫表型和 PET 成像等新技术的出现并广泛应用,诊断手段也在不断改进。

    FL 治疗中利妥昔单抗的应用明显改善了长期预后,进入临床 期和 II 期试验的大量新型制剂,如新型CD20单抗、其他的B系表达抗原单抗、免疫调节剂来那度胺、ibrutinib等也可能取得良好的疗效,因此既往对局限期采用放射治疗或观察,或无症状低肿瘤负荷患者采用观察和等待的观念受到挑战,需重新评估其利弊对 FL 患者进行更好的管理。而基于同样的理由,治疗目标需要重新定义我们的目标是彻底治愈 FL?还是使 FL 成为可控制的慢性疾病?鉴于大部分患者年龄偏大,后者或许更合适。


       套细胞淋巴瘤
   

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种以t11; 14)(q13; q32)和cyclin D1过度表达为特征的一组生物学及临床特征高度异质性的B细胞性非霍奇金淋巴瘤。MCL容易复发,是远期生存率最低的淋巴瘤亚型,至今仍B-NHL的治疗难点,尚无标准的治疗方案。

10年来MCL的治疗水平取得了较大的提高,中位生存时间从之前的2. 7年延长到目前前的4. 8年。生存的改善除了靶向治疗药物(如美罗华)应用于一线方案、对于年轻患者使用更高剂量的化疗联合ASCT进行巩固,对老年患者使用减毒的化疗方案(如美罗华/苯达莫斯汀)外,新药(如来那度胺、ibrutinibTemsirolimus等)的不断涌现也为治愈该疾病带来了希望。

进一步研究MCL的异质性,对患者采取更个体化的治疗,以及新的靶向药物的研制并与传统化疗方案相结合将进一步提高MCL的治疗效果,增加治愈率。



    慢性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病是一种以成熟样小淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴组织蓄积,并产生相应临床症状的一种慢性B淋巴细胞增殖性疾病。

对于CLL近年来进展最快的领域就是分层治疗理念的提出和新型治疗药物的出现。分层治疗包含两重含义,即基于患者一般身体状态和伴发疾病以及基于患者细胞遗传学和分子生物学的分层治疗基于 CLL发病机制关键分子、通路的高效、低毒、使用方便的新型药物,主要包括BCR信号通路及其凋亡相关的Bcl-2 信号通路新的抗CD20抗体(如IbrutinibGA101Idelalisib新药的出现,正在逐步改变CLL的治疗模式使CLL患者真正成为一种具有良好生活质量的慢性病。

 

四、T细胞NHL治疗进展

 

T细胞淋巴瘤(T-cell lymphomaTCL)是一种较少见的恶性淋巴瘤,其异质性强,临床表现、诊断、治疗因类型而异。在欧洲和美国,其发生率约为非霍奇金淋巴瘤(NHL)的15%,在我国为25% ~ 35%,台湾和日本则更常见。

窗体顶端

由于TCL发病率较低,难以开展大规模临床试验,所以TCL的治疗明显滞后于B细胞淋巴瘤。近年来随着对生物学表现、细胞遗传学以及分子生物学研究的不断深入,诊断、治疗及预后因素的评估等方面都取得一系列新进展。

外周T细胞淋巴瘤(PTCL

PTCL根据所占比例多少依次分为外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是淋巴肿瘤病理分类中一个较新的亚型,异质性强,恶性程度高,侵袭性强,预后差,目前尚无标准的治疗方案,其常用治疗方法包括常规化疗、造血干细胞移植、靶向药物治疗等。

PTCL一线治疗方案主要为CHOP方案或类CHOP方案,但相关研究结果显示葱环类药物并未改善其预后。而加大剂量或使用毒性较大的化疗方案降低了治疗过程的安全性亦未改变其预后。新药(如吉西他滨、贝伐单抗、阿仑单抗等单克隆抗体以及蛋白酶体抑制剂等)的开发和研制,似乎给PTCL治疗探索带来了希望,但仍需进行更多的前瞻性研究来证实,同时造血干细胞移植的疗效也有待进一步评估。

   结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤多发生于亚洲及拉丁美洲地区,在欧美国家则较为罕见,而我国南方等地发病率较高。近年研究表明,EB病毒感染与本病的肿瘤发生机制密切相关。

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的治疗依赖其临床分期,目前,放疗后化疗己作为治疗早期NK/T细胞淋巴瘤的标准治疗方案,联合疗法可明显降低远期治疗失败率和复发风险率。含蒽环类药物的方案具有一定效果如CHOPEPOCH等,但疗效尚不够理想;含左旋门冬酰胺酶及其他新药的治疗方案的研究正在进行中,疗效似优于常规含蒽环类的化疗。

 

五、造血干细胞移植在NHL治疗中的应用

 

利妥昔单抗等新药问世后,B-NHL的疗效显著提高,但对于高危及难治复发患者,造血干细胞移植仍是治疗的重要手段。AHSCT主要应用于一线治疗后复发或高危的NHL,但在预后不良的淋巴瘤亚型,如MCLPTCL等可做为一线巩固治疗,化疗敏感是其最重要的预后因素。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)NHL治疗中的应用越来越多,尤其是减低剂量预处理(RIC)移植,因其较低的移植相关死亡率(TRM)同时具有移植物抗淋巴瘤(GVL)效应而具有广阔的应用前景,但其适应证、移植的时机、预处理方案的选择等问题尚需多中心、随机的、前瞻性的临床试验进一步验证。

新型放射免疫治疗药物,如90Y-替伊莫单抗(ibritumomab)131-托西莫单抗,可利用抗体的靶向性,在肿瘤部位发挥治疗剂量的辐射作用。近期一些研究尝试将该类新药应用于NHL患者ASCT的预处理,获得了较好结果。


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发表于:2015-06-15 17:21

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