慢性粒细胞白血病经典问答之三：血常规异常该如何处理？

问14：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的血液学不良反应（血常规异常）如何处理？

答：血液学不良反应主要指应用TKI后出现的血常规异常，主要是白细胞（WBC）、红细胞（RBC）和血小板（PLT）的下降，其中白细胞主要指中性粒细胞（NEU）。无论一代（伊马替尼）还是二代（尼洛替尼、达沙替尼）TKI均有一定比例的血液学不良反应发生率，其处理原则类似。

这里请患者朋友们务必牢记，出现不良反应时，一定要在医生的指导下进行药物剂量的调整，以及进行相关处理，千万不要自行采取措施，以免贻误治疗。

以下是我个人多年临床经验所得，部分观点和药物说明书有出入，现在做一个简单总结，与同行分享，也希望能帮助患者朋友们更好地了解病情。切记，由于每个患者的病情都不一样，具体该采取什么样的用药措施，请一定和你的主治医生沟通！！

已有大量的临床数据证实，疗效与用药的剂量密切相关，所以应该尽量保证用药剂量，在能够确保患者安全的情况下，不要随意减量和停药。

以下从不良反应的三个方面依次介绍：

A）中性粒细胞减少的处理和药物调整原则

白细胞中与机体免疫功能关系较大的是中性粒细胞，中性粒细胞减少将导致患者的免疫功能低下而增加感染（即炎症、发热）的风险。

因此在血常规检查出现白细胞下降时，应该马上注意其中的中性粒细胞计数（NEU）。一般而言：

NEU介于1.0-1.5×109／L时，轻度的感染风险

0.5-1.0×109／L时，中度的感染风险

<0.5×109／L时，称为粒细胞缺乏，重度的感染风险

对于慢性期的患者，伊马替尼和尼洛替尼的说明书均要求患者在中性粒细胞＜1.0×109／L（即有中度感染风险）时停药，直至中性粒细胞≥1.5×109／L（即基本无感染风险）时才恢复用药。

我的经验：

当患者的中性粒细胞在0.5×109／L以上时，一般不会发生严重感染；临床发现，有部分患者中性粒细胞甚至在0.5×109／L以下也没有发生感染,但是要及时发现，尽早提升。其次，中性粒细胞减少的持续时间也是感染是否发生的重要因素，所以从这个角度出发，也提示密切监测血常规的重要性。

针对0.5×109／L<NEU＜1.0×109／L这种情况，我的处理是：

1）最好暂时不减量，加用粒细胞集落刺激因子（一种专门刺激中性粒细胞生长的药物），同时每2天左右做血常规检查以监测中性粒细胞计数是否回升。

2）如果不能回升，可以考虑减量，如伊马替尼从初始的400mg/天减到300mg/天，尼洛替尼从800mg/天减到600mg/天，达沙替尼从100mg/天减到70mg/天。

针对NEU＜0.5×10⁹／L情况，我的处理是：

经加用粒细胞集落刺激因子无法恢复，再考虑停药。

B)血小板减少的处理和药物调整原则：

血小板(PLT)是机体止血功能的重要组成部分，如果减少，机体止血功能受损。一般而言:

PLT≥80×109／L，可以承受大手术

PLT≥50×109／L,可以承受中小手术

PLT≥30×109／L，日常生活一般没有大的出血风险，

PLT＜20×109／L，有严重出血（比如颅内出血）的风险。

在TKI的说明书里，慢粒慢性期使用TKI的患者，要求血小板＜50×109／L即停药。

我的经验：

1)30×109／L<PLT＜50×109／L，因出血风险不大，建议减量。如伊马替尼从初始的400mg/天减到300mg/天，尼洛替尼从800mg/天减到600mg/天，达沙替尼从100mg/天减到70mg/天，

2）PLT＜30×109／L时，才考虑停药。

以上两方面经验均针对慢性期患者，而对于加速急变期患者，因为疾病进入晚期，白血病本身就会引起血细胞下降，并且因为白血病细胞此时极易发生耐药，所以更加不能随意减量停药。对于加速急变期患者，处理原则如下：

如果出现严重中性粒细胞或血小板减少（中性粒细胞＜0.5×109／L或血小板＜10×109／L），首先进行骨髓细胞学或活检检查：

1）如果发现血细胞减少是由白血病引起的（如骨穿检查发现增生是活跃的，而白血病细胞仍较多），建议在集落刺激因子或血小板输注的支持治疗下，不减量，至少坚持2-3周时间。

如果血细胞仍持续减少，则应再次行骨髓细胞学或活检检查再次评估。

2）如果发现血细胞减少不是与白血病有关（即骨髓增生低下，白血病细胞未见明显增多），可考虑在积极的支持治疗下减量至伊马替尼400mg/天，尼洛替尼600mg/天，达沙替尼100mg/天；

如血细胞减少持续超过2周，继续减量至最低剂量（伊马替尼300mg/天，尼洛替尼400mg/天，达沙替尼70mg/天），如仍未改善，应停药。直到中性粒细胞≥0.5×109／L和血小板≥20×109／L。再从最低剂量开始应用。

（注：TKI起始剂量为伊马替尼600mg/天，尼洛替尼800mg/天，达沙替尼140mg/天）。

C)贫血的处理和药物调整原则：

与中性粒细胞和血小板减少相比，贫血对机体的危害相对较小，机体耐受性较强，同时红细胞输注的效果也较好，因此一般不因为贫血而进行减量或停药，如果患者贫血较为严重（如血红蛋白＜60g/L），可应用红细胞输注或者促红素针剂提高红细胞计数。

血液学不良反应一般在用药初期更为常见，从疗效与安全角度出发，患者一定要在拥有临床经验的医生指导下，密切监测血常规，根据结果进行药物的调整以及副作用相关药物处理，在确保安全的同时，尽量保证足量用药。