注射用A型肉毒毒素说明书（保妥适）

药品名称

注射用A型肉毒毒素

药品类型

处方药、工伤用药

特殊药品

医疗用毒性药品

成份

活性成分：A型肉毒梭菌毒素

由生长在培养基的A型肉毒梭菌Hall株经发酵制备而得。

辅 料：人血白蛋白和氯化钠

性状

本品为白色粉末。注射用生理盐水稀释后为无色至略显黄色的、不含杂质的澄明液体。

适应症

眼睑痉挛、面肌痉挛及相关局灶性肌张力障碍。

暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹。

规格

100U/支。

每单位本品相当于在限定条件下小鼠腹膜内注射配制后的本品溶液的半数致死量(LD50)。此效价测定仅适用于本品，不适用于其他肉毒毒素制剂。

用法用量

本品的推荐剂量不可与其他肉毒梭菌毒素制剂的剂量互换。

本品必须由具有相应资格并有相关专业知识和技能的医师使用，可辅以相应的设备。

并非所有适应症均建立了每块肌肉的最佳注射位点和最佳剂量；对于这些适应症由医师拟定个体化的治疗方案。如同其它所有药品一样，对于新病人起始剂量应从最低有效剂量开始。

爱力根/葛兰素史克公司可协助提供本品注射技术培训。

[u]眼脸痉挛、面肌痉挛及相关局灶性肌张力障碍：[/u]

用无菌、27-30G(gauge)(直径0.40-0.30mm)的针头注射配制后的本品在上眼轮匝肌的内、外侧部和下眼轮匝肌的外侧部。推荐的初始剂量为每点1.25-2.5U，不一定需要肌电图引导。避免在上睑提肌附近注射，这样可减少眼睑下垂的并发症；避免在下眼睑内、中侧注射，以减少向下斜肌的扩散，可减少复视的并发症。

一般注射后三天之内起效，1-2周达高峰。每次疗效持续约3个月，以后可按需要进行重复治疗。重复治疗时，如果认为初始治疗剂量不足(疗效持续时间不到2个月)，可增加注射剂量，甚至两倍。通常情况下，一个注射位点剂量超过5.0U不会有更好的疗效，每眼初始治疗剂量应不超过25U，大于每3个月一次的治疗频率对患者无益。

血肌痉挛或第Ⅶ对脑神经功能异常患者，治疗同单侧眼睑痉挛患者，同时根据需要可注射其他受累面肌，如皱眉肌，颧大肌，口轮匝肌，定位口周肌肉可用肌电图引导。

每2个月的累计总剂量不应超过200U。

[u]暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌和/或降眉间肌活动引起的中度至中度皱眉纹：[/u]

用21G(gauge)的针头配制/稀释本品(100U/2.5ml)，然后用30G(gauge)的针头注射。5个注射位点各注射0.1ml(4个单位)，每侧皱眉肌有2个注射位点，降眉间肌有1个注射位点，

总剂量为20U。

注射前，拇指或食指应稍用力放在眼眶下侧以避免注射液向眼眶下渗透，在注射过程中，针头保持向上向内侧的方向。

下列措施可减少眼睑下垂并发症的发生：

● 避免在上睑提肌附近注射，尤其在降眉肌粗大患者中。

● 注射皱眉肌时应在距骨性眶上嵴以上至少1厘米。

● 确保注射的容积/剂量精确，并尽可能使用最小的有效剂量。

● 不要在眉毛中心上方1厘米内注射毒素。

皱眉纹通常在治疗后1-2天开始出现改善，在最初的一周疗效增加。大多数患者疗效持续时间大约为3-4个月，也有报道一些患者可持续长达6个月。

[u]所有适应症：[/u]

如果第一次治疗未达到所期望的目标，即注射后1个月较治疗前没有显著临床改善，应采取如下措施：

· 临床验证毒素在所注射肌肉的作用，包括由有经验的肌电图医师使用肌电图测试。

· 分析所有可能疗效不佳的原阅，如：注射肌肉选择不当、注射剂量不足、注射技术欠缺、出现固定的肌挛缩、拮抗肌力过弱、毒素中和抗体形成等；

· 重新评价是否用A型肉毒梭菌毒素治疗；

· 如果首次治疗后并未出现很大副反应，第二次治疗时可采取以下措施：1)分析第一次失败原因，调整剂量；2)肌电图引导下注射；3)维持两次治疗间有3个月的间歇期。

治疗间隔不应少于3个月。如治疗失败或重复注射后疗效逐步降低，应该考虑替换治疗方法。

不良反应

一般情况：

一般来说，不良反应发生在注射后的前几天，通常是短暂的，罕见持续数月或更长。

局部肌肉无力表现为肌肉组织中肉毒毒素的预期药理学作用。可是，由于毒素的扩散，同样会发生注射位点附近和/或远处的肌肉无力。

与任何注射操作一样，可发生与注射有关的局部疼痛、感染、感觉异常、感觉减返、压痛肿胀/水肿、局部感染、出血和/或擦伤。针刺的疼痛和/或紧张会导致血管迷走神经反应，引起短暂性症状性低血压和昏厥。

不同适应症的不良反应发生频率：

以下为临床试验中不同适应症的不良反应发生频度。发生频度定义如下：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100，≤1/10)；不常见(≥1/1，000，≤1/100)；罕见(≥1/10，000，≤1/1，000)：非常罕见(≤1/10，000)。

[u]眼脸痉挛/偏侧面肌痉挛[/u]

安全性资料来自临床试验，有1732位受试者接受了本品治疗。报告了下列不良反应。

神经系统异常

不常见： 头晕、面瘫

眼睛异常

不常常见： 眼睑下垂

常见： 点状角膜炎、兔眼症、干眼症、畏光、眼部刺激，流泪增加

不常见： 角膜炎、睑外翻、复视、睑内翻、视物模糊。

罕见： 眼睑水肿。

非常罕见： 溃疡性角膜炎、角膜上皮损伤、角膜穿孔。

皮肤和皮下组织异常

常见： 瘀斑

不常见： 皮疹

全身性异常和注射部位异常

不常见： 疲劳

暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌和/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹：

安全性资料宋自二项双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，其中总共405位患者接受了本品治疗。报告的不良反应如下。

神经系统异常

常见： 头痛，感觉异常

眼睛异常

带灶： 眼睑卜乘

胃肠道异常

常见： 恶心

皮肤和皮下组织异常

常见： 红斑、皮肤紧缩感

骨骼肌肉和结缔组织异常

常见： 肌肉无力．

全身性异常和注射部位异常

常扯： 面部疼疝、注射部位水肿、瘀斑、注射部位疼痛、注射部位刺激

上市后经验：

A型肉毒毒素治疗后，罕见自发性死亡报告，其发生往往与吞咽困难、肺炎和/或者其他明显的衰弱相关。

罕见有严重的和/或速发型超敏反应的报告，例如过敏和血清病，以及其他超敏反应的表现，包括荨麻疹、软组织水肿和呼吸困难。其中一些反应既出现在单用BOTX?之后，也出现在BOTOX?与其他有类似反应的产品合用之后。报告的一例死亡病例发生在用5ml 1％利多卡因稀释的BOTOX?注射后。尚不能确定到底是BOTOX?、还是利多卡因、还是BOTOX?与利多卡因共同作用的结果。

注射本品后，有心血管系统的不良事件，如心律失常、心肌梗塞以及一些可能致命的不良事件的罕见报告。有些发生这些不良事件的患者本身已具有心血管疾病的危险因素。

注射本品后，有新发癫痫和癫痫再发的病例报告，特别是在曾有过诱发经历的病人中。

有一例周围神经病变的报告，一位男性老年患者因颈肩部痉挛和严重的疼痛在11周的时间内接受了4组本品的注射，总用量为1800U。

注射本品治疗眼睑痉挛后，非常罕见地有闭角型青光眼的报告。

本品上市后报告的其他不良事件还有：腹部疼痛、腹泻、呕吐、发热、食欲减退、视物模糊、视觉障碍、听觉迟钝、耳鸣、眩晕、面瘫、臂神经丛病变、神经根疾病，晕厥，感觉减退、不适，肌肉痛、严重衰弱、感觉异常、多形性红斑、瘙痒、银屑病样皮炎、多汗症和毛发脱落，包括睫毛脱落。

禁忌

本品禁用于：1)已知对A型肉毒梭菌毒素及配方中任一成份过敏者；2)重症肌无力或Lambert-Eaton综合征患者；3)推荐注射部位存在感染。

注意事项

本品应进行登记管理，按处方发药，医务人员用药。

使刚本品之前，应了解相关的解剖生理及由于先前的手术而产生的任何解剖改变：不能超越推荐的治疗剂量和治疗频率。

超敏反应

罕见有严重和/或速发型超敏反应，例如过敏反应和血清病，以及其他变态反应的表现包括荨麻疹、软组织水肿和呼吸困难。在本品单独或与其他有类似药物反应的药物联合应用后，有相关不良反应的报告。如果出现变态反应，应该停止注射，并立即进行恰当的治疗。报告了一例致命性过敏反应，用5ml 1％利多卡因稀释的本品注射后患者发生死亡。尚不能够确定死亡原因是由本品、利多卡因或二种药物联合所致。

先前已患神经肌肉障碍

患有外周运动神经疾病(例如，肌萎缩性脊髓侧索硬化症或运动神经病变)或神经肌肉接头疾病的患者接受本品治疗应慎重。患有已知的或未知的神经肌肉疾病的患者在常规剂量下出现具有临床意义的全身效应(包括严重吞咽困难和呼吸功能损害)的危险增加。其中一些病例的吞咽困难可持续数月，并需要放置胃饲辅助进食。

各种类型肉毒毒素的弥散

已经报告了可能与肉毒毒素从注射部位弥散相关的不良事件，有时可导致死亡，有的死亡病例与吞咽困难、肺炎和/或明显衰弱有关。

接受治疗剂量的患者可能出现注射部位附近或远处的肌肉无力。潜在神经疾病患者(包括吞咽困难)可增加这些副作用的危险。这些患者应该在专科医生的监督下使用肉毒毒素产品，只有考虑治疗受益大于风险时才可使用本品。具有吞咽困难和误吸病史的患者使用本品更应特别慎重。

建议患者或护理人员，如果出现吞咽、语言或呼吸异常，应该立即寻求医疗帮助。

心血管系统：

注射本品后，罕见有心血管系统的不良事件(如心律不齐和心肌梗塞，其中一些可有致命性结果)。其中一些患者本身已经有高危因素(包括先前已有的心血管疾病)。尚不清楚这些不良事件；与本品确切相关性。

癫痫发作：

报告有新发或癫痫复发病例，多发生在具有癫痫易感的患者中。尚未确立这些不良事件与肉毒毒素注射的相关性。在儿童中，主要是发生在儿童脑性瘫痪患者治疗痉挛状态时。

免疫原性：

A型肉毒毒素中和抗体的形成可能会降低肉毒毒素的生物学活性，从而影响本品的疗效。尚未确定中和抗体生成的主要影响因素。一些临床试验结果提示过于频繁或过大剂量的本品注射可能会导致较高的抗体生成发生率。通过注射最低有效剂量并保持最长的适宜注射间隔，可使抗体生成的可能性最小化。

其他

注射部位存在感染，以及目标肌肉过度无力或有萎缩时，应该慎重使用本品。

与任何注射治疗一样，可出现与注射本身有关的不良事件，包括局部疼痛、感染、感觉异常、感觉减退、压痛、肿胀/水肿、红斑、局部感染、出血和/或擦伤。注射相关的疼痛和/或紧张可导致血管迷走神经的反应，包括短暂性症状性的低血压和晕厥。当注射部位接近易受损害的解剖结构时，应该谨慎。

眼脸痉挛/偏侧面肌痉挛

本品注射时眼轮匝肌后的瞬目动作减少可引起角膜暴露、持续上皮缺损和角膜溃疡，特别是在第Ⅶ脑神经疾病的患者。一例单侧需要角膜移植的无晶状体眼睛出现了角膜穿孔。治疗前应仔细检查曾接受过手术的眼睛的角膜敏感性，避免下眼睑区域的注射以免引起睑外翻，并对任何角膜上皮缺陷进行积极治疗。如给予保护性滴眼液、眼膏、治疗性软性隐形眼镜、或用眼罩或其他方法遮蔽眼睛。

由于肉毒毒素具有抗胆碱能作用，对有闭角型青光眼危险的患者和解剖窄角型患者应慎用。

暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌和/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹：

本品注射眼轮匝肌使瞬目减少，可导致角膜暴露、持久的上皮缺损和角膜溃疡，特别是在第Ⅶ脑神经疾病的患者。本品慎用于注射部位皮肤感染、明显面部不对称、眼睑下垂、过度皮肤松垂、深的皮肤瘢痕、脂质分泌厚的皮肤或物理拉伸也不能减少皱纹眉的患者。本品的注射间隔不应少于3个月，应该采用最低的有效剂量。

推荐本品用于皱眉纹适应症时，每一个包装仅用于一位患者的一次性治疗。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠：没有妊娠妇女使用本品的充分资料。动物实验表明本品具有生殖毒性作用(见【药理毒理】部分)。这种潜在危险对于人类的作用尚不清楚。除非肯定所得益处大于潜在的风险，妊娠妇女不应使用本品。如果决定给怀孕妇女注射保妥适?，或正在使用保妥适?的妇女怀孕了，应告知其潜在的危险。

哺乳：没有本品是否会从乳汁中分泌的资料，不推荐哺乳期妇女使用本品。

儿童用药

目前缺乏本品治疗12岁以下儿童眼睑痉挛、面肌痉挛和治疗18岁以下青少年皱眉纹的安全性和有效性资料。

老年用药

没有足够的65岁以上患者的资料来判定老年人对本品反应是否不同。总而言之，老年人选择剂量要谨慎，通常从有效剂量的低端开始，因为老年人常有肝，肾，心脏功能减退，常伴有其它疾病，并同时服用其它药物。

药物相互作用

理论上讲，氨基糖苷类抗生素或大观霉素，或其他影响神经肌肉传导的药物(如神经肌肉阻滞剂，包括去极化(琥珀胆碱)和非去极化(筒箭毒碱)、林可酰胺类、多粘菌素、奎尼丁、硫酸镁和抗胆碱酯酶剂)可加强肉毒梭菌毒素的作用。

未进行专门的试验以确定临床上肉毒梭菌毒素与其他药物相互作用的可能性，也没有具有临床意义的相互作用的报道。

药物过量

尚无因意外注射本品导致全身毒性反应的报道，也没有误摄本品的报道。用药过量的表现并非注射后立即出现，如果有误摄或意外注射发生，应对病人进行数天的医疗观察，观察患者有无全身无力或肌肉麻痹的症状或体征。

如果患者出现肉毒梭菌毒素的中毒症状(全身无力、眼睑下垂、复视、吞咽和言语功能障碍、或呼吸肌麻痹)应考虑收入院治疗。

随着用药剂量的增加，会出现全身性深度肌肉麻痹。当口咽及食道肌肉组织受累时，会继发吸入性肺炎。如果出现呼吸肌麻痹，则需进行气管插管和辅助呼吸，直到病情恢复。

药理毒理

本品由生长在培养基的A型肉毒梭菌Hall株经发酵制备而得，其培养基含有干酪素水解物、葡萄糖以及酵母提取物。每单位本品相当于在限定条件下小鼠腹膜内注射配制后的本品溶液的半数致死量(LD50)。此效价测定仅适用于本品，不适用于其他肉毒毒素制剂。

作用机理：

本品通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内SNAP-25而阻滞外周乙酰胆碱的释放。SNAP-25是一种促使神经末梢内囊泡与突触前膜顺利结合并释放乙酰胆碱的必需蛋白质。

注射后的肉毒毒素与特定细胞表面的受体迅速、高亲和地结合，再通过受体介导的吞噬作用使毒素通过细胞膜，最后毒素的轻链被释放到胞浆中去裂解SNAP-25。这一过程伴随着乙酰胆碱释放功能被逐步抑制，注射后2-3天内出现临床表现，注射后5-6周后作用达高峰。

一般注射后12周内功能可以恢复，因为神经末梢“芽生”与终板形成连接。但“芽生”是暂时的，会逐渐消退，原始的神经肌肉接头恢复功能。

生殖研究：

在各个种属的动物试验中，没有发现保妥适?对胚胎或是胎儿有选择性的毒性作用。各种属动物中引起母体效应的剂量都低于引起胎儿效应的剂量，说明没有选择胎儿毒性作用：在这个剂量范围观察到的母体效应基本上是预期的保妥适?药理学作用。以0.5到8 unit/kg的剂量按计划每天或定期注射小鼠、大鼠和兔，发现胎儿发育有影响，(体重下降和骨化延迟)。但在小鼠、太鼠和兔最大剂量决定性试验中，没有发现与药物相关的一般外表、软组织或骨骼畸形。

其它临床前研究：

除生殖毒性研究外，还进行了以下临床前安全性研究：急性毒性试验、重复注射毒性试验、局部耐受性试验、致突变试验、抗原性试验和人血相容性试验。这些研究显示保妥适?在临床应用的剂量范围没有特殊危险。已发表的猿猴肌肉注射的半数致死量(LD50)为39U/kg。

药代动力学

活性物质的一般特点：

组织分布临床试验表明：鼠腓肠肌注射125I标记的A型神经毒素复合物后，在肌肉中很少弥散，随后快速系统代谢并随排尿排出。肌肉中放射性标记物的半衰期为10小时。放射性物质在注射部位主要以大分子形成存在，即便少量进入系统循环的放射性物质也是TCA-可沉淀的，提示腓肠肌注射放射性I标记的A型神经毒素复合物后，毒素全身暴露量极低。注射后24小时内，60％的放射性物质随尿液排出，毒素可能由蛋白酶分解，然后分子成份则通过正常代谢途径循环。

基于本产品的特质，来进行该制剂活性成份的吸收、分布、生物转化和排泄方面的传统试验。

患者体内作用特点：

可以，确信治疗剂量的本品全身分布很少。在推荐剂量范围内，保妥适?肌肉或皮内注射后一般不会在外周血液存在可测量的水平。每次治疗时，推荐神经毒素剂量并不会导致全身、明显的远端临床效应，即在没有其它神经肌肉功能异常的患者中引起肌肉无力。然而使用单纤维肌电图技术可测到在远离注射部位前肌肉中发现神经肌肉阻滞作用（如“肌颤”），但并不伴有任何临床症状和体征。

贮藏

2℃～8℃冷藏或-5℃以下冷冻保存。配制后2℃～8℃冷藏保存，4小时内使用。远离儿童存放。仅供处方使用。

包装

容器：带橡胶塞并用铝箔密封的l0ml容量的I型无色玻璃瓶。

包装规格：1支/盒。

有效期

36个月。

执行标准

进口药品注册标准JS20090031