类风湿关节炎将来治疗的最新利器——小分子“靶向”药物（一）简介

发表者：吕良敬人已读

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是一种慢性、进行性，以骨侵蚀破坏为主要病变的自身免疫性疾病，发病涉及体内多条细胞信号转导途径激活，而导致多种细胞因子含量发生变化，药物治疗仍是目前控制缓解该类疾病的主要手段。

特异性针对信号转导途径中某些信号分子的靶向性治疗药物因其较快的起效速度和显著的治疗效果而受到越来越多的关注，其中，小分子量药物更是因其较好的安全性而成为研究的焦点。本文旨在综述目前RA治疗中正处于临床期及临床前期等研究阶段的新型小分子“靶向性”药物（见表1.），并对此类药物进入临床应用的前景进行评估。

目前生物制剂依那西普（Etanercept）、英夫利昔单抗（Infliximab）等较为成熟的靶向治疗药物已经进入RA等风湿性疾病的临床应用并取得了良好的效果。该类药物通过特异作用于RA致病性信号转导途径中的某种信号分子而抑制信号转导。起效快，疗效强等优点使之迅速得以开发利用。但令人遗憾的是，其大多数分子量较大而不可口服，而且易过敏，体内停留时间长，再加上制造工艺复杂，价格昂贵等缺点，严重限制了其广泛应用。因此理想的靶向治疗药物还应该具有较小的分子量，从而达到可口服、生物利用度高，代谢快、安全性好，以及合成工艺简单、价格低廉等优点，这对患者及医疗保健系统意义重大。故靶向性药物小分子化已成为目前RA治疗药物研究的新方向。（王苏丽，吕良敬发表于中华风湿病学杂志 2012）

表1.处于临床研制中治疗风湿病的小分子化合物

作用靶标	作用机制	研制中药物	治疗疾病	研究阶段
JAK	抑制细胞因子信号转导	CP-690550, INCB18424	RA，银屑病， CD	临床Ⅲ期， Ⅰ期
Syk	抑制免疫受体信号转导，减少炎性细胞因子合成	R788	RA, 过敏性哮喘	临床Ⅱ期
p38 MAPK	抑制炎性细胞因子合成、促进基质降解	VX-702	RA, 银屑病, CD	临床Ⅱ期
c-JNK	抑制炎性细胞因子合成、促进基质降解	SP600125	RA,UC	临床Ⅰ期
AP-1/c-Fos	减少炎性细胞因子合成	T-5224	RA	临床Ⅰ期
IL-12/23	抑制Th1依赖性免疫反应,	STA-5326	RA,CD	临床Ⅱ期
A3AR	阻断免疫受体信号转导，减少炎性细胞因子合成	CF101	RA	临床Ⅱ期
CD80	抑制T 细胞活化	RhuDex	RA	临床Ⅱ期
CCR5	阻止炎性细胞招募	Maraviroc	RA, HIV 感染	临床Ⅱ期