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学术前沿

急性甲醇中毒的研究进展

发表者:罗克勤 5178人已读

急性甲醇中毒的研究进展

中山大学孙逸仙纪念医院急诊科 罗克勤

 

急性甲醇中毒发生率相对较低,但多群体发病、病情凶险、社会影响大,治疗不当会引起严重并发症和死亡。我国发生的急性甲醇中毒病例多为饮用掺有甲醇的“散装白酒”所致,而欧美等国家的急性甲醇中毒多发生于误服含有甲醇的制品如防冻剂等情况。目前国内关于甲醇中毒的治疗方案和国外存在一定差距,尤其在甲吡唑的临床治疗方面。佛山市中医院老年医学科罗克勤

 

1 甲醇的毒理学特征

 

    甲醇(又称甲基乙醇,H1COH)常温下是无色液体,相对分子质量32*103,易溶于水及有机溶剂,口服吸收快,平均30-60 min血中浓度达高峰,分布容积为0.6-0.7 I/kg。甲醇在肝脏乙醇脱氢酶作用下代谢为甲醛,后者半衰期为1-2 min,很快在甲醛脱氢酶作用下代谢为甲酸。甲酸在生理pH值时分解为甲酸盐和氢离子,甲酸盐和四氢叶酸酯在10-甲酰四氢叶酸酯合成酶作用下代谢为10-甲酰四氢叶酸、二氧化碳和水。甲醇半衰期14-18 h,当以乙醇为解毒剂(血清乙醇的质量浓度为1000 mg/L)时为40-50 h,以甲吡唑为解毒剂时延长到原来的4-6倍。甲酸相对分子质量为46*103,不与蛋白质结合,分布容积为0.5 L/kg,半衰期为20 h。

 

 

2 急性甲醇中毒的发病机制与临床表现

 

    急性甲醇中毒主要引起严重代谢性酸中毒、中枢神经系统抑制、眼部损害,少见的表现有胰腺炎、肌红蛋白尿引起的肾损害。

 

甲醇中毒引起的病理生理改变主要是甲酸所致(甲醇毒性低,仅轻度抑制中枢神经系统;甲醛代谢迅速无蓄积),其病情严重程度和死亡率与血清甲酸浓度直接相关。甲酸毒性机制是抑制线粒体内细胞色素氧化酶活性(参与线粒体内呼吸链的最后一步),导致组织缺氧。

 

甲醇中毒引起阴离子间隙增高的代谢性酸中毒,其机制为:(1)病程早期的酸中毒由甲酸直接引起,酸中毒的程度与血清甲酸浓度呈显著正相关;(2)甲酸抑制线粒体细胞色素氧化酶,引起组织缺氧、乳酸积聚是病程后期酸中毒的主要原因。线粒体内膜仅允许甲酸通过,酸中毒时甲酸/甲酸盐比值增高,使细胞损伤加重。此外,甲醇可使渗透压增加,其血的质量浓度每升高320 mg/L,血浆渗透压就增加10 mOsm/kg H2O2

 

甲酸的眼毒性:甲酸特异性损害视乳头和视神经,导致视乳头水肿、视神经髓鞘破坏和视神经损害。临床表现为畏光、重影、视野缺损,眼底检查为充血、视乳头水肿等。

 

甲酸的神经毒性:甲酸抑制细胞色素氧化酶,组织缺氧、Na+-K+/ATP泵衰竭致细胞和髓鞘损害。MRI、CT、尸检发现大脑基底节尤其是壳核水肿、坏死,皮质下白质出血。临床表现为头痛、惊厥、谵妄、嗜睡、昏迷,有癫痫发作和昏迷症状的患者死亡率增加10倍。

 

3 急性甲醇中毒的治疗

    

急性甲醇中毒的治疗包括清除毒物、呼吸循环支持治疗、对症治疗、纠正代谢性酸中毒、特效解毒剂和血液净化(BP)治疗,下面主要对后三者进行探讨。

 

3.1        BP治疗

 

BP治疗在急性甲醇中毒的治疗中起着十分重要的作用,不仅能够及时有效地清除患者体内的毒物甲醇和甲酸,还能纠正代谢性酸中毒及电解质紊乱

BP治疗指征:(1)严重代谢性酸中毒(动脉血气分析pH<7.25-7.30); (2)出现视力、眼底、精神异常;(3)积极支持治疗病情仍然继续恶化者;(4)肾功能衰竭; (5)常规治疗不能纠正的电解质紊乱;(6)血清甲醇浓度大于15.6mmol/L(500 mg/L)。

近来认为,考虑到甲醇在体内代谢和神经的损害情况,即使未达到透析指征,进行早期充分的CBP仍是很必要的,其能改善中毒后的临床症状,可取得满意疗效。有的专家主张只要临床上出现代谢性酸中毒或视乳头、视网膜水肿,或者神经系统症状较重,即使患者的血清甲醇浓度不高,也应早期进行BP。停止血液透析的指征是血清甲醇浓度小于200 mg/L且代谢性酸中毒和渗透压异常已纠正,其中代谢性酸中毒和渗透压异常的纠正是停止血液透析的明确指征。

由于甲醇分子量较小,易溶于水,BP一般选择血液透析和血液滤过,首次净化时间要充分,不低于4小时,BP起始阶段应追加碳酸氢钠静脉点滴,有利于尽早纠正酸中毒,从而缩短毒物在体内的作用时间。由于甲醇在体内的再分布通常发生在透析结束后36 h内,使血清浓度反跳到200 mg/L以上,此时需要再次透析,故在透析停止后12-36 h内,应每2-4 h监测一次血浆渗透压和血清甲醇浓度

 

3.2        纠正代谢性酸中毒

     

代谢性酸中毒的程度决定甲醇中毒的严重性和预后,纠正代谢性酸中毒可减少甲酸/甲酸盐的比例;促进甲酸的排泄(酸中毒时甲酸经肾排泄减少);减轻甲酸毒性、改善预后。纠正代谢性酸中毒措施包括应用碳酸氢钠和BP。

 

  3.3 特效解毒剂

     

(一)乙醇

乙醇是传统解毒剂。乙醇分布容积为0.6-0.7 L/kg,90%-98%在肝脏代谢,与乙醇脱氢酶的亲和力约是甲醇的10倍。其解毒通过与甲醇竞争乙醇脱氢酶(ADH)的位点,从而抑制甲醇代谢为甲酸,由此达到解毒目的。

 

乙醇的推荐剂量(mg/Kg*h)

乙醇浓度

负荷剂量(mg/kg)

非透析时维持剂量

透析时维持剂量

 

 

无饮酒史

有饮酒史

无饮酒史

有饮酒史

无水乙醇

600

66

124

169

257

43%口服溶液剂量

1.8

0.2

0.46

0.5

0.77

10%静脉注射剂量

7.6

0.83

1.96

2.13

3.26

用乙醇治疗急性甲醇中毒有着诸多缺点:首先,通过乙醇竟争结合ADH来有效抑制甲醇代谢,通常需要使用大剂量乙醇液体以使血清乙醇浓度维持在22mmol/L以上,这在临床救治极为不便;其次,由于乙醇的药代动力学特性不稳定,治疗过程中要频繁监测血清乙醇浓度,不断调整乙醇剂量和滴速;此外,乙醇治疗会引起很多不良反应,如中枢神经系统的抑制,胃炎,胰腺炎,肝损伤、低血糖等。

 

(二) 甲吡唑

甲吡唑又称4-甲基吡唑,甲吡唑是乙醇脱氢酶抑制剂,欧美国家已把甲吡唑作为治疗急性甲醇中毒的一线药物,目前国内还没有上市。作为ADH的竞争性抑制剂,甲吡唑和ADH亲和力比乙醇要高8000倍以上。其作用机制是通过抑制ADH从而阻止甲醇代谢,由于ADH被抑制,所以半衰期延长了的甲醇未经代谢就随尿液排出体外。甲吡唑口服吸收迅速,分布容积为0.6-1.0 L/kg;蛋白结合率低,97%在肝脏代谢,可被透析清除。

甲吡唑治疗甲醇中毒指征:血清甲醇浓度>6.2mmol/L(200mg/L)或明确的近期摄入中毒量甲醇病史且渗透间隙>10 mOsm/L,或临床高度怀疑甲醇中毒且至少具备以下2个条件:(1)动脉血pH<7.3;(2)血清碳酸氢盐浓度<20mmol/L;(3)渗透间隙>10 mOsm/L。

临床使用甲吡唑治疗急性甲醇中毒比乙醇更方便、有效、安全。首先,使用甲吡唑不需大剂量用药,其次,患者对甲吡唑耐受性好,不良反应大大减少。

临床上使用甲吡唑为静脉给药,推荐剂量为:首次负荷量为15mg/kg,之后每12h给药10mg/kg一次,共4次;随后剂量增加到15mg/kg,仍然每12h给药一次,直至血清甲醇浓度降到致毒浓度以下。

甲吡唑价格贵,但由于疗效高、安全,并不影响其使用率,在美国,已成为治疗急性甲醇中毒的一线药物,虽然在我国尚未上市,但在将来必然取代乙醇成为治疗急性甲醇中毒、的首选解毒药物。

 

3.4  甲吡唑联合血液净化(BP)治疗

 

急性甲醇中毒患者早期未能及时使用甲吡唑治疗,并且体内已经有大量的甲酸蓄积,则需联合BP清除体内甲醇和甲酸,纠正代谢性酸中毒和电解质紊乱

临床上联合应用BP和甲吡唑治疗是合理和安全的,是非常有效的,能够减少致残率和致死率,缩短患者住院时间。由于甲吡唑容易被BP清除,在BP期间需调整甲吡唑剂量:首次负荷剂量仍为15mg/L,6h后每4h给药10mg/L一次,使血浆甲吡唑浓度维持在10ummol/L以上的有效治疗浓度。联合治疗需持续至甲醇浓度<5mmol/L(160mg/L)。

甲吡唑能阻止甲醇代谢为甲酸,BP能有效清除患者体内的甲醇和甲酸,维持电解质平衡,改善酸中毒,因此,二者联合应用易达到临床治愈的理想效果。

 

 

4 小结

 

近年来,我国假酒所致的急性甲醇中毒事件时有发生,这对患者和社会造成了极大危害。虽然国内仍在应用乙醇作为解毒药,但缺点较多,已不能满足临床治疗的需要。BP对于清除体内的毒物具有决定性作用,而乙醇的替代药甲吡唑能有效阻止甲醇的代谢,二者联合治疗是临床治疗发展的趋势。

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发表于:2013-10-26 11:42

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