先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识

先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识 出处：中华儿科杂志
摘要：
先天性肾上腺皮质增生症(congenitaladrenalhyperplasia，CAH)是一组由肾上腺皮质类固醇合成通路各阶段各类催化酶的缺陷，引起以皮质类固醇合成障碍为主的常染色体隐性遗传性疾病。CAH以21羟化酶缺陷症(21-hydroxylasedeficiency，21-OHD)最常见，本症有发生致命的肾上腺失盐危象风险，高雄激素血症致生长和性腺轴紊乱。但本症有确定的药物治疗。

概述和病理分型：

CAH(OMIM201910)于1865年由解剖学家DeCrecchio首次发现。至20世纪80年代P450酶系的大多数甾体合成酶的基因被克隆。按已知缺陷酶的种类，将CAH大致分为6个型。21-OHD是最常见的类型，占90％～95％。

21-OHD由CYP21A2基因突变引起，它编码21-羟化酶(P450c21)。至今发现CYP21A2基因的突变类型百余种，80％基因型-表型有相关性。按以上基因型---临床表型的关系，醛固酮、皮质醇缺乏的程度和高雄激素的严重程度，将21-OHD分为两大类型：

(1)典型21-OHD：按醛固酮缺乏程度又分为失盐型(WS，约占75％)和单纯男性化型(SV，约占25％)，

(2)非典型21-OHD(NCAH)。

诊断和鉴别诊断：

1）临床表现：失盐表现，醛固酮低下致失盐危象常是典型失盐型在生后早期首发表现，呈现以低血钠、低血容量为主要特征的休克，伴或不伴低血糖；有高钾血症是与其他低血容量性休克的鉴别点。高雄激素血症，不同年龄表现不一。其他表现如皮肤和黏膜色素增深，以乳晕和外阴为显，部分患儿可无此改变。

2）辅助检查：血清17-OHP(17-羟基孕酮)升高是21-OHD的特异性诊断指标和主要治疗监测指标。典型患者血清皮质醇低下伴ACTH（促肾上腺皮质激素）升高。雄激素水平升高，升高的显著程度依次为雄烯二酮、睾酮和DHEA(脱氢表雄酮)、DHEAS(硫酸脱氢表雄酮)。肾素在典型失盐型升高，但诊断特异性不高，醛固酮低下支持失盐型诊断，但有1/4患儿血清醛固酮可正常。失盐的生化改变：未替代治疗的失盐型患者有不同程度的低钠和高钾血症。皮质醇代谢产物测定在诊断和筛查中应用于诊断各类肾上腺疾病(如CAH和肾上腺肿瘤)，但目前尚未在临床作为常规检测。对出生时性别模糊的婴儿应按性别发育障碍疾病(DSD)诊断流程，在生后尽早作B超检查了解有无子宫。儿童期起病，肾上腺的B超和CT等影像学检查有助于肾上腺肿瘤或其他肾上腺(发育不良)病变鉴别。至2岁开始需检查骨龄。婴儿期发现有皮质醇低下者，无论有无性别模糊(尤其女性表型)都必须做染色体检查，以与非21-OHD的其他病因的DSD鉴别。由于临床表现差异大，对临床不能确诊21-OHD或需与其他相关疾病鉴别时，必须做基因诊断确诊）

3）21-OHD新生儿筛查阳性者的诊断：目前国内较多地区已开展21-OHD的新生儿筛查，对于筛查阳性者，需按照筛查至确诊的正规流程合理判断新生儿筛查结果，避免漏诊贻误治疗或误诊而给予不必要的替代治疗。

4）不典型21-OHD的诊断：NCAH儿童和青春期甚至成年期临床呈不同程度的高雄激素血症表现，也有仅表现为生长加速和骨龄快速进展。患者血清皮质醇正常或在正常下限，ACTH正常或临界高值。用17-OHP基础值诊断具不确定性，虽ACTH激发后17-OHP>30nmol/L(1000ng/dl)可提示NCAH，但可有假阴性和假阳性。缘于NCAH子代有发生典型21-OHD的风险，为指导治疗和遗传咨询，基因确诊极其重要。

5）21-OHD的鉴别诊断包括了与21-OHD以外的CAH鉴别和非CAH的皮质醇合成减低和(或)伴高雄激素的疾病鉴别。

治疗和并发症监测：

1）治疗目标：按照21-OHD不同型别制定治疗目标。治疗目标包括替代生理需要以防止危象发生，同时合理抑制高雄激素血症。抑制高雄激素血症目标是为保证未停止生长个体有正常的线性生长和青春发育，减少成年身高受损；在停止生长和青春发育完成后保护生育能力，预防骨质疏松和减少心血管的风险。治疗方案需个体化。

2）皮质醇替代治疗方案总建议：氢化可的松是基本和终生的替代治疗，失盐型需联合Fc。建议分别按照患者尚在生长中和已达到成年身高情况制定方案。未停止生长者只用氢化可的松替代。达到成年身高后可以给半衰期相对长的制剂。

3）氢化可的松的替代治疗方案：在参照药代动力的原则上建立个体化方案。根据年龄设定剂量，分次给药，根据监测进行剂量调节。

4）盐皮质激素替代治疗：约75％的21-OHD患者醛固酮低下，早期诊断和替代治疗减少了失盐危象的死亡率；但需防止过量引起的医源性高血压，维持失盐和过量间的平衡。9-α氟氢可的松（Fc）是目前唯一的理盐激素制剂，其生物半衰期长达18～36h，可以每天1次服用，但建议等分2次服，剂量按对盐皮质激素敏感性的年龄改变规律设置，根据监测进行剂量调节。

5）NCAH的治疗原则是一般不需要GC治疗。

6）在应激状态和疾病时需对GC的剂量进行调整。

7）并发症监测：对医源性库欣综合征、肾上腺皮质占位性病变、睾丸内肾上腺残余瘤的监测。

〖结论〗

本共识建议应重视新生儿21-OHD筛查阳性者和生后早期有症状婴儿的规范诊断。21-OHD诊断需综合判断包括17-OHP在内的各相关激素测值以及必要的基因检测。皮质醇替代治疗目标是防止危象和保证正常生长和青春发育以及保护远期生殖健康。替代治疗剂量和方案应结合年龄和发育期个体化设定，并尽可能控制在最低有效剂量，避免对生长的抑制和发生医源性库欣综合征。盐皮质激素替代治疗需要在为防止失盐危象同时，关注理盐激素敏感性的年龄变化规律及时调整剂量，避免发生医源性高血压。由于至今尚未有判断疗效的单一激素以及固定的切割值的“金标准”，建议需结合激素和临床指标监测综合判断，实现达到个体化治疗的最理想目标。遇应激事件时按规范增加GC剂量。定期监测并发症，尤其是睾丸残余瘤，保证成年生育健康。由于NCAH患者可生育典型21-OHD后代风险，应重视其诊断。