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成人慢性骨髓单核细胞白血病EHA诊疗指南解读

发表者:吕跃 3004人已读

慢性粒单核细胞白血病(CMML)是世界卫生组织(WHO)分类中最常见的一种成人骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤,多发生于老年人,发病率约为每年1/10万。它也是一种异质性很强的疾病,具有一系列血液学改变特征,包括类似骨髓增生异常综合征(MDS)伴外周血单核细胞增多的特点,及骨髓增殖,以高白、脾肿大和/或其他髓外病变为特征的增生形式。虽然近年来,流式细胞术的进展有助于疑难病例的诊断,CMML的诊断仍主要基于形态学判断。目前暂未形成CMML统一的治疗策略,其中异基因移植仍然是目前CMML的唯一可能治愈的方法。在此,我们介绍由欧洲血液学协会和欧洲白血病网推荐的用于CMML成人患者的标准化诊断、预后评估以及治疗干预措施的选择指南。以期对国内CMML的规范诊疗有所帮助。中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科吕跃

由于在既往的临床试验中,大多数CMML病人均被纳入MDS行列,迄今只有1项针对CMML入组的随机临床试验。尽管对CMML的分子和细胞特征有越来越多的了解,但对CMML重叠MDS/MPN综合症的临床管理仍难以完全统一,目前针对CMML的诸多选择仍然缺乏足够循证学支持。RCT的荟萃分析和系统综述为1级,病例对照或队列研究的系统综述为2级,病例对照或队列研究为2级,非分析性研究(如病例报告、病例系列)为3级,专家意见为4级。推荐等级分为A-D4个等级。A .基于至少1项荟萃分析、系统回顾、或直接针对目标人群的RCT研究,并总体结论一致性;B,当基于包括病例对照或队列研究的荟萃研究证据时,病例对照队列研究直接适用于目标人群,并显示结果的总体一致性或从荟萃分析、系统综述或RCT中推断的证据;C .基于来自病例对照、队列研究及其荟萃分析的外推证据;D,根据证据级别3或4。诊断性检查的推荐是基于专家共识(推荐等级D级),并按强制性、推荐或建议分级。

 CMML的诊断需鉴别导致外周血中持续单核细胞增多> 1*10^9 /L的所有情况,包括反应性疾病,如许多慢性感染和自身免疫性疾病。外周血单核细胞多参数流式细胞术分析有助于区分反应性单核细胞增多症与CMML。然而,自身免疫性疾病的存在不应排除诊断为CMML的可能,因为这些疾病可以同时存在。

对于怀疑CMML的患者,首先要从血细胞计数、单核细胞和原始细胞(包括幼单核细胞)以及未成熟髓细胞(晚幼粒细胞、中幼粒细胞和早幼粒细胞)的百分比和绝对数目进行评估。绝对单核细胞计数为> 1*10^9 /L,占白细胞的10%以上,是诊断任何类型CMML的先决条件。WHO2016版本的CMML诊断标准,根据骨髓和外周血原始细胞比例可将CMML分为0,1或2型,且需排除急性髓系白血病(AML),尤其是M4 AML。尽管骨髓单核细胞增多不足以诊断,因为血液和骨髓单核细胞增多通常存在相关性,但应给予评估。如果仅从形态学的角度来区分单核细胞、幼单核细胞和原始单核细胞有时是非常困难的,但在这是必要的,应该尽可能地加以区分。

骨髓细胞流式细胞术有助于CMML的诊断,且通过检测骨髓单核细胞表面和红细胞系抗原表达的细微变化对后续预后、治疗监测同样有帮助。当患者外周血单核细胞增多症≥1*10^9 / L, 流式细胞分析可以容易地检测出不同的单核细胞子集,鉴别出CMML与良性反应性单核细胞增多症。通过血液流式技术(Beckman-Coulter, Brea, CA)对CD16阴性的单核细胞/MO1进行定量,可在常规应用中进行推广。对于一个疑似CMML但单核细胞子集比例正常(MO1s细胞少于94%)的患者,则应根据WHO2016标准对其进行分子生物学分析并随访以明确。 流式细胞分析同时还有助于鉴别CMML与伴单核细胞增多的骨髓增生性肿瘤(MPN),尤其是真性红细胞增多症和原发性骨髓纤维化。通过流式细胞术对粒系和红系发育不良的综合分析可将这些MDS亚群与CMML区分开。目前正在进行的前瞻性研究可进一步阐明单核细胞亚群分布分析在诊断中的作用和意义。

在已发表的报告中,CMML中的染色体异常约占10%-40%。最常见的是8号染色体三体和7号染色体单体,复杂的核型并不常见。CMML-2患者中染色体异常更为常见。特定的细胞遗传学异常与进展为AML风险及总生存(OS)之间有很强的相关性。西班牙细胞遗传学风险分层将核型异常按照OS分为3个风险组: (1)预后不良组:8号染色体三体、7号染色体异常及预后极差的复杂核型患者;(2)预后良好组:正常核型或单独Y染色体缺失患者;(3)预后中等组:则包括其余特异染色体异常。根据WHO2016年的标准,分子遗传学需要排除其他髓系肿瘤,包括慢性髓系白血病(CML)、非常罕见的骨髓/淋巴样肿瘤伴嗜酸性粒细胞(MLN-eo)和“经典”MPNs。值得注意的是,约有5%的CMML患者可伴有JAK2基因突变。值得注意的是,一些平台报告了低水平的假阳性ASXL1 c.1934dupG (p.Gly646TrpfsX12),尽管其他平台无法检测出,但这种频繁的病变(高达20%的患者)代表了一个CMML病中的遗传病变。一项最近的研究提示这种变异在等位基因变异频率(VAF)大于15%时,才是一个真正的突变。更广泛的基因组检测可能会发现其他突变,但是它们的意义是不确定的,因此这些基因小组的检测主要用于研究目的。CMML中,单一的基因突变的预后意义与临床特征的预后意义有时也是存在差异。事实上,FLT3-ITD或NPM1突变的存在应该重新考虑CMML的诊断,因为M4/M5 AML最初可以伪装成CMML,建议可以考虑进行强化化疗。尽管有越来越多的关于异基因干细胞移植(SCT)或HMAs治疗的数据,分子遗传学目前还不能作为CMML判断选择治疗的生物标志物。

WHO2016标准还应包括检查BCR-ABL1重排 (包括非典型断点),以快速排除CML,尽管CML在WBC的分类计数中很少出现>10%的单核细胞,而且通常循环中未成熟骨髓细胞比例高于CMML。极少数TK融合阳性的患者,即使符合CMML的诊断标准,也应将其重新归类为“伴嗜酸性粒细胞增多、PDGFRA、PDGFRB、orFGFR1或PCM1 -JAK2重排的骨髓/淋巴样肿瘤”。有Auer小体或NPM1突变的有利于M4 AML的诊断,并建议经典的强化化疗治疗。


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发表于:2019-12-27 15:15

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