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2019年终盘点|吕跃教授:血液肿瘤学进展荟萃及分析

发表者:吕跃 2418人已读

导语

2019年是血液病学不平凡的一年,各种新药物、新疗法的研究结果层出不穷,给血液肿瘤诊治带来勃勃生机,给患者也带来众多福音。在大家的纷纷报导的基础上,本文就一些感兴趣的进展作一荟萃及分析。

ALL中的MRD和新型药物的关系

在最近几年中,急性淋巴细胞白血病(ALL)的诊治发生了重大变化。出现了特定的复发性遗传变异和最小残留疾病(MRD)的鉴定可指导预后的分类和管理。新型药物(例如blinatumomab)已在复发/难治性(R / R)和MRD +患者中显示出令人鼓舞的结果,目前已纳入前期治疗。其他新策略包括将基于酪氨酸激酶抑制剂的疗法用于费城染色体样ALL患者,以及在R / R疾病中使用DOT抑制剂和bcl-2 / bcl-xl抑制剂。这些创新有望改善这种疾病的治疗和结果。

难治性、复发性AML的治疗

难治性AML或复发后患者的治疗结果被认为是令人沮丧的。有两项前瞻性,无年龄限制的成人AML研究中,分别分析了10年(y)期间难治性和复发性患者的长期生存结果。研究结果分析表明尽管难治性和复发性AML的患者结局不理想,但在难治性和复发性患者中观察到生存差异,这取决于PR,NR和CR的实现。使用新一代甲基化抑制剂可使CR率增加,有望在难治性和复发性AML中取得更好的疗效。

接受CD19靶向CAR-T细胞疗法治疗复发/难治性(R / R)B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的患者治疗反应的预测因素。靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法已证明R / R B-ALL的完全缓解(CR)率为80-90%;但是,有10%至20%的患者无反应,潜在的病因和危险因素仍不清楚。在对研究结果分析中,观察到CD-19 CAR-T治疗后未达到CR的重要危险因素包括女性,BM blast超过20%,TP53阳性突变,是治疗无反应潜在的病因和危险因素。

NK细胞与靶向肿瘤

尽管仍然存在通过优化与自然杀伤(NK)细胞的相互作用来增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)来提高mAb疗效,单克隆抗体(mAb)治疗仍然是许多类型癌症的有效治疗策略。NK细胞是与靶向肿瘤的mAb结合的理想效应细胞,这是因为NK细胞同时影响先天的杀肿瘤能力和ADCC。靶向CD38的单克隆抗体(如daratumumab)可有效治疗多发性骨髓瘤(MM),并通过多种机制(包括ADCC)实现其功效。但是,由于活化的NK细胞表达高水平的CD38, daratumumab可能由于诱导NK细胞耗竭,从而可能降低治疗效果。因此,如果可以减少或预防诱导NK细胞耗竭,则过继性NK细胞免疫疗法有可能增强daratumumab的ADCC活性。研究表明FT538是过继NK细胞免疫疗法产品,可增强细胞持久性和ADCC,同时避免使用抗CD38 mAb诱导的诱导NK细胞耗竭。为了支持FT538的临床应用,使其可重复和可扩展的细胞生产能够支持统一NK细胞产品的现成可用性,研究者开发了一种临床级主能多能干细胞系。由于可消除CD38而增强ADCC并与daratumumab和其他抗CD38 mAb结合使用,未来将会成为骨髓瘤治疗的新的方法。

另外烟酰胺扩增的同种异体自然杀伤细胞(NAM-NK)的难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤(MM)患者的1期试验结果也取得可喜成果。GDA-201是一种细胞产品,由来自健康供体的自然杀伤(NK)细胞组成,并通过烟酰胺(NAM)和IL-15进行离体扩增;这是一种独特的离体激活策略,可诱导有效的抗肿瘤活性持续存在。体外研究和临床前模型表明,暴露于NAM的NK细胞显示出对耐药的抵抗力增强,并具有增强的杀伤功能。关于GDA-201的1期临床试验对复发或难治性(R / R)NHL或MM患者的安全性和有效性有了初步报告。研究发现最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少和血小板减少,但所有事件都是短暂的。没有神经毒性事件,GVHD或骨髓发育不良。在7名NHL患者中,有3例CR和2例PR,总缓解率为71%。中位反应持续时间为12个月(CR患者)和5个月(PR患者)。在MM患者中,1例髓外疾病患者有CR,4例SD患者的中位病程为2.5个月。研究表明使用GDA-201和单克隆抗体进行细胞治疗是安全的,并证明了在经过大量预处理的晚期NHL和MM患者中临床有效性的早期证据。

PD-1抑制剂单药治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤3年随访。复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤(R / R cHL)患者的治疗标准仍然是挽救性化疗以及随后的自体干细胞移植(ASCT),可导致约一半的患者长期缓解。对于ASCT后复发或进展的患者,预后较差。PD-1抑制剂是一种有效的治疗选择多中心2期研究的分析表明,用派姆单抗(pembro)通过抑制PD-1途径可在R / R cHL的患者中产生有效的抗肿瘤活性和可接受的安全性。反应的长期持久性是接受免疫治疗的患者的关键临床问题。研究通过3年随访,表明对患者具有良好的疗效和安全性,及疾病进展后再次具有抗肿瘤活性。pembro的中位随访时间为39.5 mo,在R / R cHL的患者中继续表现出重要的临床抗肿瘤活性,并且ORR高,反应持久。在大多数之前达到过CR的患者中,第二疗程的Pembro能够重新诱导缓解。安全性是良好,没有发生意外的不良事件。

继发中枢神经系统受累患者的CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗。2017年10月,CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法被批准用于治疗复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。最近有报导了8例接受CAR T细胞治疗的继发中枢神经系统淋巴瘤(Frigault M.J.2019)。由于两种FDA批准的CAR T细胞产品具有不同的神经毒性特征,因此了解(CAR)T细胞治疗的结果非常重要。研究结果分析表明,与没有中枢神经系统疾病的患者相比,在现实世界中尝试进行中枢神经系统疾病继发性CNS疾病的患者的CAR T输注,毒性和预后相似,这些结果支持对患有中枢神经系统淋巴瘤病史或活动性继发性中枢神经系统淋巴瘤的患者进行CAR T的进一步研究。

如何治疗不符合临床试验条件的难治性骨髓瘤患者。不符合临床试验条件的骨髓瘤患者有多种治疗选择。选择治疗方法依据仔细评估复发时疾病的生物学和动态以及患者的状况和状况。适合的患者应考虑三联方案,而中度和体弱的患者则应减少三联或双联剂量。可以通过加大剂量来治疗减缓的血清学复发,特别是在维持情况下。而早期复发则需要更积极的方法,即改变药物类别或使用第二代免疫调节药物(IMID)或蛋白酶体抑制剂(PI)。单克隆抗体与PI和IMID组合已被证明在早期和晚期复发中非常有效。支持性护理也是非常重要的,关键要素包括预防感染,骨骼健康,预防血栓形成以及处理疼痛和痛苦等活动症状。

MDS中的血细胞减少症可以通过免疫抑制方式进行治疗。特发性再生障碍性贫血与细胞减少性骨髓增生异常综合征确诊骨髓衰竭综合征通常可能具有挑战性。特别是,对于患有特发性再生障碍性贫血(AA)的老年患者,鉴别诊断包括骨髓增生异常综合症(MDS),其可以非典型地以低细胞形式存在。研究发现可能存在染色体异常和一系列体细胞突变的发生。以往认为克隆细胞遗传畸变和体细胞突变最典型地都是克隆性骨髓增生异常,但是最近在AA中也发现了克隆体细胞突变。少数MDS患者的骨髓低细胞性表现出一种类似的免疫机制,导致血细胞生成不足,提示早期低细胞MDS中的血细胞减少症可以通过免疫抑制方式进行治疗。但是必须将原代次细胞MDS与AA后次要MDS区别开来,因为后者通常与del7 / 7q有关。

以上是对于2019血液肿瘤学进展进行了一点荟萃及分析,希望对于大家临床工作和科学研究有所帮助。

本文是吕跃医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2020-02-06 19:32

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