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学术前沿

白血病治疗现状及国际比较和新的策略

发表者:吕跃 8233人已读

白血病治疗现状及国际比较和新的策略

 

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科 吕 跃

 

白血病是一类造血干细胞克隆性疾病。由于不明原因导致克隆中白血病细胞失去进一步分化成熟的能力,停滞在细胞发育过程中的不同阶段,大量聚集在骨髓和其他造血组织中,并浸润其他组织器官,导致正常造血受抑制,以及其他器官功能受损。由于白血病好发于青少年,其发病率排在青少年肿瘤的第一位,所以对人类的危害更为明显和突出。白血病的治疗近年来发生了很大的变化,取得了许多新的进展,但仍然有许多不足,在此对于白血病的白血病治疗现状和新的治疗策略做一简单分析和介绍。中山大学肿瘤防治中心血液肿瘤科吕跃

一. 白血病治疗现状

(一)主要治疗方案

白血病的治疗主要是化学治疗,靶向治疗及骨髓移植。化学治疗的目的是清除白血病细胞克隆并重建骨髓正常造血功能。化疗分为诱导化疗,巩固治疗,强化治疗及维持治疗。靶向治疗已经在急性早幼粒细胞白血病治疗和慢性粒细胞白血病的治疗上取得巨大成功。骨髓移植治疗以往是白血病治愈的最有效的手段,近年来随着新的靶向药物的出现与成功,加之其有许多缺点,在某些白血病已经有逐渐被其他方法取代的趋势。

白血病的治疗,随着基础研究的进展,逐步出现许多新的药品,一些治疗药品的治疗效果,具有革命性意义。最为突出的是靶向治疗药品的应用,使白血病作为恶性疾病的概念向慢性疾病转变。目前治疗最为成功的白血病为急性早幼粒细胞白血病和慢性粒细胞白血病。全反式维甲酸和亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病为中国创建。

急性粒细胞白血病的化疗近年来没有突破性进展,目前越来越多的研究报 告认为AML的治疗应根据危险度分组治疗。AML相关的危险因素有许多,如细胞遗传学/分子生物学 、FLT3突变 、NPM、BAALC、WT1等,其中获公认、应用最广的是根据细胞遗传学/分子生物学进行危险度分组。根据细胞遗传学分组后,AML的CR率为40%~90%,治愈率从 ≤10%到70%。

ALL的治疗结果与治疗前的特点明显相关,因此ALL也应根据其生物学特点分组治疗:尤其是免疫分型和细胞遗传学特点。ALL中较为特殊的类型包括:① 成熟B-ALL (Burkitt型)一该类型的细胞增殖速度快;髓外浸润显著,易发生CNSL;发病时肿瘤负荷大,治疗后易发生肿瘤溶解综合征。以往采取与 T-ALL,前体B-ALL相同的治疗策略,缓解率不低,但CR期及生存期均非常短。②Ph染色体(+)是成人ALL较常见的细胞遗传学异常,其发生率随年龄增长逐渐增 加,儿童< 5 %,成人为15%~30%,老年患者可达50%。Ph(+)/BCR ABL(+)是儿童和成人ALL最不良的预后因素之一。尽管多数患者可获缓解(CR率>60%),但缓解时间通常短暂(中位8个月),23年LFS 0%~15%。

近年来,基于成人和儿童患者,Ph(-)与Ph(+)患者预后的不同,依据循证医学,个体化治疗的策略,将化疗与格列卫联合治疗Ph(+)的成人ALL患者,取得了较好的疗效。其他以传统诱导巩固化疗(长春新碱+泼尼松龙+环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶以及多柔比星、甲氨蝶呤),结合造血干细胞移植、骨髓移植和新的靶向药物如针对B-ALL的抗CD20单抗,以提高了缓解率和远期生存也在进一步研究之中。

慢性淋巴细胞白血病基于相关预后因素如IgVH突变情况、ZAP-70的表达、CD38的表达、血浆β2微球蛋白和可溶性CD23的表达、染色体异常如17p和11q的缺失等,可将慢性淋巴细胞白血病患者分为低危或者高危。对于临床表现为惰性病程的,通常无临床症状,多年病情无进展得早期慢淋患者,若无相关不良预后因素,通常不主张早期干预治疗;但若具备相关不良预后因素,是否早期干预予治疗还是延迟干预治疗以及会对患者生存有何影响,目前尚无定论。目前,美国有一项大型协作组团队将对该问题进行深入研究。对于临床表现为疾病进展快,且伴有症状或骨髓功能损害的进展期慢淋患者,多主张早期干预,积极治疗。既往对慢淋的治疗以姑息治疗改善症状为主要目的,目前倾向延长患者生存甚至治愈患者。慢淋的治疗由最初的以烷化剂为基础的联合化疗到以嘌呤类似物氟达拉滨、克拉屈宾为基础的联合化疗,发展到联合CD52、CD20单克隆抗体的化学免疫治疗。使慢淋的治疗获得了更高的缓解率,进而有希望延长慢淋患者的生存。

慢性粒细胞白血病由于靶向治疗的进展取得了重大进展,如小分子酪氨酸激酶抑制剂TKI伊马替尼(Imatinib)取得了慢性粒细胞白血病治疗上的重大突破;进一步研发新的TKI如dasatinib和nilotinib,或者联合多种TKI的临床试验,避免对ABL激酶抑制剂耐药的发生。但异基因造血干细胞移植的移植物抗白血病效应在部分慢粒患者中仍具有无可替代的作用。

还有基于基因治疗策略修饰的自体慢淋白血病细胞或者通过缺陷腺病毒载体转导表达CD154,诱导表达共刺激抗原,从而诱导产生体内大的免疫反应。由于慢淋进展期患者存在的免疫缺陷,如存在P53突变等,作为免疫治疗的干细胞移植有望最终治愈这种疾病。

造血干细胞移植和骨髓移植用于治疗白血病的水平日益提高,主要得益于以下各方面的发展:减低强度预处理方案和非清髓性预处理方案的出现,支持治疗的加强,HLA分子学配型技术的提高,以及移植后使用DLI、伊马替尼或dasatinib等以减少复发。

现代分子生物学、细胞生物学、免疫学的发展,白血病的病因得到进一步揭示,几乎所有类型的白血病将从基因水平搞清不同的细胞遗传学异常分型,因而从基因水平对白血病进行治疗不仅具有可能性,且已将成为必然。国内外许多学者已从不同的方面做了大量尝试。尽管目前结果还不尽人意,但相信随着白血病病因学、发病学分子基础及分子生物学技术、免疫学、病毒学等基础学科不断发展和完善,基因治疗白血病一定会有突破性进展。

(二)美国的临床研究

查阅美国M. D. Anderson癌症中心近年来在白血病治疗领域的临床试验,我们可以看到目前美国仅一个研究中心的有关白血病的临床试验的数量比中国全国的试验数量还要多,下面就简介一部分美国M. D. Anderson癌症中心网站公布的一部分关于白血病治疗的临床试验,以供参考。

1. 在分子靶向治疗领域新型酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体的研发

(1)PKC412通过抑制FLT-3靶点对急性粒细胞白血病(AML)发挥显著生物学效应和临床疗效。美国M. D. Anderson癌症中心正在进行一项关于PKC412序贯或同时联合DA方案或大剂量Ara-C方案治疗AML的Ⅰ期临床试验(Collection, pkc412, Daunorubicin, ARA-C / Jorge Cortes / 2003-0645)。

(2)CEP-701是一种口服的FLT3抑制剂,CEP-701主要抑制FLT3、TRKA、KDR、PKC、PDGFR、EGFR的活性。其为一种新型吲哚咔唑衍生剂,可在半数有效计量(IC50)为2~3 nm时在体外阻断野生细胞株的自身磷酸化并激活FLT3。美国M. D. Anderson癌症中心正在进行一项II期临床研究选择有FLT3突变的复发难治性AML, 予以CEP-701序贯标准化疗(CEP-701, Cytarabine, Etoposide, Mitoxantrone / Farhad Ravandi-Kashani / 2003-0719)。

(3)口服Sorafenib(BAY 43-9006),一种小分子多靶点抗癌药,抑制VEGFR、PDGFR、FLT3 和KIT受体酪氨酸激酶活性,RAF激酶的强效抑制剂。美国M. D. Anderson癌症中心正在进行一项Ⅰ期临床试验:口服sorafenib治疗急性白血病的Ⅰ期临床研究(BAY 43-9006 / Jorge Cortes / 2004-0702)

(4)美国MD Anderson肿瘤中心正在进行一项II期临床试验:口服Nilotinib治疗早期CML患者的临床研究(AMN 107 / Hagop Kantarjian / 2005-0048)。

(5)美国MD Anderson肿瘤中心正在进行一项II期临床试验:Dasatinib治疗早期CML患者的临床研究(BMS-354825 / Jorge Cortes / 2005-0422)。

(6)美国MD Anderson肿瘤中心正在进行一项Ⅲ期临床试验:Dasatinib治疗对Imatinib 耐药CML患者的临床研究(BMS-354825 / Jorge Cortes / 2005-0428)。

(7)美国MD Anderson癌症中心正在进行一项II期临床试验:Dasatinib在慢淋治疗的临床研究(BMS-354825, Dasatinib / Susan O'Brien / 2005-0497)。

(8)CAMPATH-1H是人源化的抗CD52单抗,美国MD Anderson癌症中心正在进行一项II期临床试验,研究CAMPATH-1H用于化疗后的B细胞CLL患者(Collection, Questionaire, Campath-1H / Susan O'Brien / 2003-0834)。

(9)美罗华在急淋白血病中的临床研究,美国M. D. Anderson癌症中心一项II期临床试验(Etoposide, Imatinib, Radiation, Rituximab / Partow Kebriaei / 2004-0989)

(10)美国MD Anderson癌症中心正在进行一项II期临床试验:联合CD52、CD20单克隆抗体和环磷酰胺、氟达拉滨的化学免疫治疗高危初治的慢淋患者(Campath-1H, Cyclophosphamide, Fludarabine, Rituximab / William G. Wierda / 2005-0269)。

(11)美国MD Anderson癌症中心正在进行一项Ⅰ期临床试验:联合免疫毒素药物IgG-HD37-SMPT-dgA和 IgG-RFB4-SMPT-dgA治疗难治复发B细胞急淋患者(Combotox, IMTOX 19, IMTOX 22 / Farhad Ravandi-Kashani / 2005-0271)。

(12)XIAP反义寡核苷酸抑制肿瘤细胞增殖和诱导凋亡,美国MD Anderson癌症中心正在进行关于XIAP反义寡核苷酸联合化疗治疗难治复发AML患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究(XIAP Antisense AEG35156 / Gautam Borthakur / 2005-0384)。

(13)美国MD Anderson癌症中心正在进行关于治疗慢淋的新药如Alvocidib,一种人工合成的黄酮,抑制细胞周期素依赖蛋白激酶的活性从而抗肿瘤细胞增殖和诱导凋亡。

(14)美国MD Anderson癌症中心正在进行的Ⅰ期或Ⅱ期临床试验还包括以下药物:沙利度胺类似物Lenalidomide,针对bcl-2的反义寡聚核苷酸Oblimersen,抗CD23和CD40的单抗。

2.在生物治疗领域 美国MD Anderson癌症中心正在进关于DC疫苗用于AML治疗的Ⅰ期临床试验(None / Chitra M. Hosing / 2005-0379),研究其安全性和有效性。

3.在移植领域

(1)美国MD Anderson癌症中心正在进一项关于CML患者自体造血干细胞移植的Ⅱ期临床试验(Busulfan, Cyclophosphamide, G-CSF, GM-CSF / Marcos de Lima / 2003-0710)。

(2)美国M. D. Anderson癌症中心正在进一项Ⅲ期临床研究:HLA相合的无关供者进行G-CSF动员外周血干细胞移植与骨髓移植的多中心Ⅲ期临床试验(Busulfan, Cyclophosphamide, Fludarabine, Melphalan, Radiation / Paolo Anderlini / 2003-1010)。

(3)美国M. D. Anderson癌症中心正在进一项关于造血干细胞预处理的Ⅲ期临床研究:Antithymocyte Globulin, Busulfan, Fludarabine / Richard E. Champlin / 2005-0366

白血病治疗领域的研究在不断进行。仅2007年7月份至2008年7月一年的时间里,关于白血病治疗的研究发表在SCI类杂志上的文章共计约有120余篇,其中有关常规化疗、化疗新药及临床试验的文章有50余篇,有关分子靶向治疗的文章有40余篇,有关移植的文章有30余篇。这些关于白血病治疗的研究多为美国、欧洲的英国、法国、德国,日本等发达国家,中国的论文寥寥无几,显示了中国白血病治疗研究与国外发达国家还存在很大差距。

在中国的白血病研究,以往的临床研究项目,基本上随着项目的结题而解体,而没有象欧美(如美国ECOG,SWOG,CALGB和英国MRC)等国家有长期,系统的协作研究组织,因而无法进行高水平的系统,长期研究,也无法为白血病的新药创制提供高水平的研究平台。

中国也需要加强各研究单位的多中心临床协作研究;在新药研发方面加大投入,尤其在分子靶向治疗领域新型酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体的研发方面;继续加大对干细胞移植研究的投入;利用现代分子生物学的进步,结合细胞遗传学和基因水平研究的成果,深入研究基因治疗在白血病治疗领域的应用。

 

二,白血病治疗的国际比较

(一)白血病治疗方法创新研究

白血病的治疗从传统的化疗,骨髓移植治疗之外,又加入了分子靶向治疗这一新兴方法,这一方法日益显示出潜在的治疗优势。以上的治疗成果均为世界上的发达国家如欧美,日本等的研究成果,中国仅是追随应用其成果,使得中国白血病治疗研究与国外发达国家还存在很大差距。

(二)白血病新药临床试验研究

在美国M. D. Anderson癌症中心每年都在进行许多治疗白血病新药的临床试验,而我们国家,在发现维甲酸和亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病后,目前还没有见到新的突破和进展。

在美国M. D. Anderson癌症中心每年进行的治疗白血病新药的临床试验的数目,比中国全国所进行的临床试验的总的数目还要多,这是中国没有新的创新药物和科研机制所造成,这一现象有必要引起我们的深思。

(三)白血病协作研究组织

在欧美存在ECOG,SWOG,CALGB(美国)和MRC(英国)样的白血病长期,系统的协作研究组织,而中国至今还没有建立这样的白血病研究协作组织,因而无法进行高水平的系统,长期研究,也无法为白血病的新药创制提供高水平的研究平台。

三,白血病治疗新的策略

1. 白血病治疗新的分子靶点研究 目前靶向治疗在某些白血病中具有很好的疗效,但是对于大部分白血病而言,目前还没有特效的靶向治疗药物。即使是对靶向治疗十分敏感的白血病,也有相当一部分患者最终会出现耐药。因此,研究和发现白血病的新的治疗靶点无疑将有利于提高白血病的治愈率。

2.针对白血病干细胞的治疗药物研发 目前的肿瘤干细胞理论认为,白血病干细胞与其他的已分化的白血病细胞不同,可能对多数药物耐药。因此,研发针对白血病干细胞的治疗药物,将有助于彻底根治白血病。

3.白血病的诱导分化疗法的研究 目前有一种理论认为,某些白血病细胞可以通过某些药物的诱导作用分化成为正常细胞,并且已在急性早幼粒细胞白血病的治疗上获得成功。因此,诱导分化疗法在白血病的治疗中是很有前景的一种新的治疗手段。

4.白血病基因疗法及靶向治疗的研究 由于许多白血病细胞被发现为单基因变异的细胞,因此,理论上基因治疗和靶向治疗在白血病的治疗中可望产生重大突破。靶向治疗在某些白血病治疗的成功已经证明这一理论确实可行。

5.针对白血病微小残留病灶的免疫治疗研究 目前公认,白血病的治疗失败主要源于白血病微小残留病灶的存在。免疫治疗对微小残留病灶的彻底清除将有利于提高白血病的治愈率。

6.白血病新型分子靶向治疗与骨髓移植的对照研究 骨髓移植作为一种传统治疗具有以下特点:供体难寻、费用昂贵、并发症导致死亡的风险很高、部分患者的移植后生活质量很低。因此,探讨可替代骨髓移植的新型靶向治疗势在必行。

7.建立白血病研究协作组织 白血病的研究需要一个长期稳定的协作组织和运行机制,这样才能使中国的白血病的治疗研究上升至一个新的层面,也给新药创制提供研究平台。

 

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发表于:2011-02-28 19:35

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