非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗

2010年，非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗领域发生了什么？报告伊始，广东省人民医院吴一龙教授即抛出了这样一个耐人寻味的问题。其中，对于表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在NSCLC治疗中的应用，他采用了“双刃剑”一词来加以形容。首先，“用得正确可杀敌”。IPASS研究提示，有EGFR突变的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗，其无进展生存（PFS）优于化疗。此后，两项由日本学者开展的相关验证性研究（NEJGSG002、WJTOG3405）也进一步证实了上述结论。但是，如果不加选择地应用EGFR TKI，则可能导致“用不恰当可伤己”。BR.19研究提示，对于手术后早期（Ⅰ～ⅢA期）患者，TKI的疗效反而劣于安慰剂。WJTOG研究也显示，对于局部晚期患者，若不加选择地采用TKI进行维持治疗，则患者总生存（OS）同样劣于安慰剂。在晚期患者中，从TORCH研究我们发现，TKI治疗进展后接受化疗者的OS较化疗进展后接受TKI者差。而IPASS研究也提示，没有EGFR突变者接受TKI治疗的PFS反而劣于化疗。
对于生物标志物指导下的个体化治疗理念，来自我国台湾台中荣民总医院的王辉明教授也予以了肯定。王教授所在中心进行的研究显示，26例不根据基因分型接受西妥昔单抗+化疗治疗者的有效率为42%，肝转移灶可切除率为15%，而13例根据基因分型接受治疗者的有效率和肝转移灶可切除率则分别为92%和64%。
因此，正如吴一龙教授在报告中所指出的，在如今这样一个提倡个体化治疗的时代，生物标志物驱动的治疗策略应引起大家足够的重视，针对特定人群开展的特定靶向治疗才能发挥显著疗效，特定人群的选择是关键。

EGFR耐药
对于2010年NSCLC治疗领域的进展，吴一龙教授还特别提到了有关EGFR耐药机制的探索成果。吴教授等发表于《临床肺癌的一项研究提出了几个易被忽略的问题。首先，在430例NSCLC患者标本中，183例有EGFR突变，其中162例为腺癌，而腺癌中带有支气管肺泡癌（BAC）成分者的EGFR突变率较高。其次，虽然多数患者在多次复发后检测时的EGFR突变情况并未发生变化，但由于肺癌中多克隆的存在，EGFR突变状态很可能随疾病复发而发生改变。例如，首次手术有EGFR突变者复发后可转为野生型，或首次手术后同时存在突变型和野生型表达者复发后转为完全突变型。那么，我们对多克隆病灶该如何给予适当的治疗？吴教授等的初步研究发现，与TKI序贯紫杉醇或二者联合给药相比，紫杉醇序贯TKI治疗对肿瘤细胞的抑制效果最佳。可见，针对临床上NSCLC治疗中的EGFR TKI耐药问题，或许我们可以考虑化疗序贯TKI给药，正在进行的研究将对此给出进一步的答案 。
对于发生单纯脑转移、但颅外症状控制良好的NSCLC，其对TKI的耐药可能通过增加TKI给药剂量、提高中枢神经系统药物浓度来得以克服。

此外，针对NSCLC特有的分子表达所引发的耐药，也有相应的探索和研究：①部分患者在接受TKI治疗后会出现T790M基因突变，不过，今后随着相关研究结果的公布及临床经验的不断积累，克服T790M耐药将有望成为现实；②有研究发现，MET基因扩增很可能预先存在于TKI治疗前，因此TKI与抗MET扩增药物的联用将有望对耐药加以预防；③吴教授等进行的一项研究还发现，ALK-EML4融合基因阳性NSCLC患者对铂类为基础的化疗或EGFR-TKI治疗的疗效不佳，而针对ALK-EML4的临床研究很快就要启动。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）相关信号传导在肿瘤细胞的生长、增殖、血管新生、细胞代谢中发挥着重要作用。mTOR的上游信号传导通路有两条，分别是PI3K/AKT和TSC1/2通路，而下游的4E-BP1和S6K1则是两条调节信使RNA（mRNA）转录和翻译的重要信号传导通路。会上，多位研究者针对近年来mTOR抑制剂在肿瘤治疗中的应用进行了介绍。 在乳腺癌领域，解放军307医院江泽飞教授提出，mTOR抑制剂与抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物的联用，有望通过克服后者所引发的耐药而产生协同作用。mTOR抑制剂对mTOR下游信号传导的抑制，将有望克服由于胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）通路的信号传导增强、HER2被截短、PI3K/AKT通路活化、PTEN基因缺失所造成的患者对抗HER2靶向药物的耐药。

目前，国内已经开始了有关在抗HER2靶向药物联合紫杉类药物治疗中加入mTOR抑制剂后的疗效和安全性的相关研究。还有研究针对mTOR抑制剂在抗HER2靶向药物+紫杉类治疗失败后多线治疗中的作用进行了探讨。

此外，对于mTOR抑制剂的作用，香港中文大学陈（Chan）教授在其有关肝癌分子靶向治疗的报告中也有所涉及。临床前研究数据发现，mTOR近端/远端信号通路抑制，类似信号通路的双重抑制，与化疗、放疗和靶向治疗等的联用将可能增强对肿瘤生长的抑制作用。因此，mTOR抑制剂可能具有与其他激酶抑制剂的协同作用。
此外，Chan教授介绍，研究者还针对表观遗传学在肝细胞肝癌中的应用展开了探索。PXD101作为一种新型小分子组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，其相关研究也正在进行中。
不良反应
针对靶向药物用于肝癌治疗的安全性问题，Chan教授也提出了值得注意之处——患者肝功能对靶向药物给药的影响。 CALGB 60301研究针对有肝功能障碍肝癌患者开展的索拉非尼药物动力学研究显示，在肝功能不佳（Child-pugh分级为B级）的患者中，胆红素水平为正常上界的1.5～3倍时，应给予索拉非尼减量治疗（200 mg、每天2次），而胆红素水平为正常上界的3倍以上者，则不适合接受索拉非尼治疗，因为即使是索拉非尼减量为200mg、每3天1次的剂量，患者仍无法耐受。目前，其他针对索拉非尼在肝功能不佳者中应用的研究正在进行，有望在未来予以进一步的解答。
此外，王辉明教授在其关于转移性结直肠癌分子靶向治疗的报告中指出，在我国台湾，在十大癌症发生率（2006年）、五大癌症医疗总费用（1996-2000年）、五大癌症门诊人数（1996-2000年）方面，结直肠癌均占首位。近年来，随着分子靶向治疗药物的不断引入，结直肠癌的治疗局面得到了一定的改观。不过，有关靶向治疗药物在治疗过程中的一些不良反应还是应该引起足够的重视。 </p>
在王教授等进行的抗血管生成药物贝伐珠单抗治疗40例晚期结直肠癌的研究中，至少有1个3/4级不良事件的发生率为52.5%，贝伐珠单抗相关不良事件发生率为10.0%，至少有1个严重不良事件的发生率为35.0%。在贝伐珠单抗相关不良反应中，出血所占比例较大，1、2、3级出血者均有3例，另有1例因出血而发生死亡。其他如高血压、蛋白尿等贝伐珠单 关于贝伐珠单抗相关不良反应的处理，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）血管靶向治疗专家委员会正在讨论制订相关处理意见。