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高血压左室肥厚患者血清胰岛素生长因子-1、Ⅲ型前胶原浓度变化及其临床意义探讨

发表者:李永忠 1714人已读

高血压左室肥厚患者血清胰岛素生长因子-1、Ⅲ型前胶原浓度变化及其临床意义探讨

concentration changes and the clinical significance of serum insulin-like growth factor-1, procollagen type Ⅲ in Hypertensive patients with left ventricular hypertrophy

 

 甘肃省中医院心血管病科李永忠

   【摘要目的 探讨原发性高血压患者血清胰岛素样生长因子Ⅰ( IGF-Ⅰ) 、PCⅢ水平与左心室肥厚( left ventricular hypertrophy, LVH) 的关系以及血清胰岛素样生长因子Ⅰ( IGF-Ⅰ)与PCⅢ二者之间的关系。方法 采用放射免疫分析方法测定61 例原发性高血压患者和28 名正常人的血清IGF-Ⅰ、PC Ⅲ水平。根据心脏多普勒超声各项参数计算左心室重量指数( left ventricular mass index, LVMI)。用单因素方差分析比较正常对照组、单纯高血压( EH) 组和高血压合并左心室肥厚( EH-LVH)组LVMI、IGF-Ⅰ和PC Ⅲ差别,用Pearson直线相关分析血清IGF-Ⅰ和PC Ⅲ与LVMI 的相关性。结果 EH 组血清IGF-Ⅰ显著高于正照组( P<0.01),EHLVH组血清IGF-Ⅰ显著高于EH 组( P<0.01)与正常对照组( P<0.01);血清IGF-Ⅰ与LVMI 存在正相关( r=0.640, P<0.01)。EH 组血清PC Ⅲ显著高于正照组( P<0.01),EHLVH组血清PC Ⅲ显著高于EH 组( P<0.01)与正常对照组( P<0.01); 血清PC Ⅲ与LVMI 存在正相关( r=0.423, P<0.01),但在EH 组与EHLVH组各组中血清IGF-Ⅰ与PC Ⅲ之间不存在相关性(P>0.05)。结论 1.循环血IGF-Ⅰ、PC Ⅲ水平与高血压及高血压合并左心室肥厚密切相关,表明其参与了高血压病的发生发展,且可能在高血压心肌重构中起到关键性的作用,2. IGF-Ⅰ与PC Ⅲ之间在高血压病的发生发展及高血压心肌重构中没有相关性,提示原发性高血压合并左心室肥厚时,IGF-Ⅰ、PCⅢ这两种体液因子二者是独立作用于心血管系统而发挥其作用。

关键词】胰岛素样生长因子-Ⅰ;PC Ⅲ;原发性高血压;左心室肥厚

Abstract】  Objective  To investigate the relationship between insulin- like growth factor-Ⅰ(IGF-Ⅰ)or procollagen type Ⅲ(PC Ⅲ)and left ventricular hypertrophy ( LVH) And the relationship between insulin-like growth factor-Ⅰ(IGF-Ⅰ) and procollagen type Ⅲ( PC Ⅲ) in patients with essential hypertension ( EH). Methods  In 28 normal individuals and 61patients with EH, the serum level of IGF-Ⅰ or procollagen type Ⅲ(PC Ⅲ)was measured using radio- linked immunoassay, and left ventricular mass index (LVMI) was calculated based on parameters determined by echocardiography. Differences in LVMI and serum IGF-Ⅰor procollagen type Ⅲ( PCⅢ) among groups of normal controls, patients with EH alone or LVH- complicated EH ( EH- LVH) were  analyzed with univariate ANOVA. Pearson′s linear correlation was employed to identify the possible relationship between serum IGF-Ⅰ and LVMI. Results  The IGF-Ⅰ level was significantly higher in EH patients than in normal controls (P<0.01), as was in EH- LVH patients than in EH patients ( P<0.01) or than in normal controls ( P<0.01) . The  level of IGF-Ⅰ showed positive correlation with LVMI ( r=0.640, P<0.01).The PC Ⅲ level was significantly higher in EH patients than in normal controls (P<0.01), as was in EH- LVH patients than in EH patients ( P<0.01) or than in normal controls (P<0.01) . The  level of PC Ⅲ showed positive correlation with LVMI ( r=0.423, P<0.01 .), and the serum IGF-Ⅰwas not correlated with PC Ⅲ in EH group and EH- LVH group(P>0.05).Conclusion 1.The positive correlation between  serum’s IGF-Ⅰ or PC Ⅲ and EH or EH-LVH suggests that IGF-Ⅰor PC Ⅲ may be involved in the pathophysiological process of essential hypertension, and probably play a very important role in the development of myocardial remodeling. 2. IGF-Ⅰshowed no correlation in the development of hypertension and myocardial remodeling with PC Ⅲ in EH group and EH- LVH group that suggests that both humoral factor IGF-Ⅰand PC Ⅲmay be play its role in the cardiovascular system as the two independent role in essential hypertension and left ventricular hypertrophy patients.

 

Key words】insulin-like growth factor-Ⅰ(IGF-Ⅰ); procollagen type Ⅲ(PC Ⅲ); essential hypertension(EHP); left ventricular hypertrophy(LVH)

 

左室肥厚是原发性高血压发病过程中左室重构的重要病理改变,也是加重心血管疾病的独立危险因素,发生率高,有关其发生机制的研究近年来日渐深入,但争议较大。研究发现胰岛素样生长因子-1 (IGF-Ⅰ)、PC Ⅲ对心血管系统具有广泛的影响,IGF-Ⅰ能促进细胞分化和增殖,改变细胞功能,PC Ⅲ参与心肌纤维化的过程,更为重要的是可能参与了高血压左心室肥厚的病理生理过程,但其确切机制和临床意义尚不清楚。因此,二者近年来倍受关注。为此,我们检测了61例高血压患者血清IGF-Ⅰ、PC Ⅲ水平,同时分析高血压左室肥厚患者血清胰岛素生长因子-1、Ⅲ型前胶原浓度变化及其临床意义。

1.对象和方法

1.1对象 :选择2006 年12月至2007年8 月我院心内科住院原发性高血压患者61 例为研究对象, 61 例高血压患者均符合《中国高血压防治指南(2005年修订版)》高血压诊断标准,其中男性37 例,女性24 例; 年龄37~68岁,平均(54±9) 岁; 其中单纯原发高血压( EH) 26 例, 高血压合并左心室肥厚( EH-LVH) 35 例。健康对照组28 名,均为健康体检者,经病史、体检及实验室检查均正常,其中男性18 名,女性10 名;年龄42~65 岁,平均(54±7) 岁。所有患者均除外继发性高血压、冠心病、心衰、生殖及糖尿病,脑卒中、严重肝、肾病变,并发自身免疫性疾病、肿瘤、胃肠道病患、肥胖(体重指数:男性<25,女性<24)。

1.2:方法 所有研究对象均禁食12h,于次日清晨空腹抽取肘静脉血2 ml,高血压组在入院后第2天清晨抽空腹肘静脉血2ml,加入含有400ku/ml抑肽酶和1mg/ml乙胺四乙酸100ul的抗凝管中2小时内以2500r/min离心10分钟,分离血桨后统一编号置入-70℃冰箱待测。用放射免疫法步骤一次性完成胰岛素生长因子-1及Ⅲ型前胶原的检测,药盒由北京华英生物制品研究所提供。

1.3心脏超声检查由甘肃省中医院专业技术人员操作,均于入院后2-4天做超声心动图,超声心动仪为美国ACUSON 公司生产XP128彩色超声显像仪,频率探头2.5-4.0Hz.。受试者仰卧位按标准方法取左心长轴切面及心尖五腔切面,于呼气末期测出舒张末期(QRS 波起点) 室间隔厚度( IVST) 、左室后壁厚度(LVPWT) 、左室内径(EDD) ,测量3 个心动周期取均值。根据Devereux 公式计算左室重量(LVM) 和左室重量指数(LVMI) 。LVM=1.04[ ( LVEDd+ IVST + LVPWT)3 –LVEDd3] – 13.6,LVMI = LVM/ 体表面积,以男性LVMI > 125 g/ m2,女性> 120 g/ m2 诊断为左室肥厚[1]。统计学分析,实验所得数据用 ±s 表示,采用t 检验、Pearson直线相关分析进行统计学分析,所得数据均用SPSS12.0软件处理,以P <0.05 具有统计学意义。

2. 结果

2.1EH 组、EH 非肥厚组(NLVH)、EH 肥厚组(LVH) 及对照组胰岛素样生长因子Ⅰ( IGF-Ⅰ)、PC Ⅲ、LVMI 变化。与对照组比较:EH 组、EH 非肥厚组(NLVH)、EH 肥厚组(LVH)血清胰岛素样生长因子Ⅰ( IGF-Ⅰ) 、PC Ⅲ明显升高, LVMI亦明显高于正常对照组( P 均< 0.01)。LVH 组与NLVH组比较:LVH 组血清胰岛素样生长因子Ⅰ( IGF-Ⅰ)和PC Ⅲ均明显高于NLVH组( P 均< 0.01),EH 肥厚组(LVH)LVMI高于NLVH 组(P<0.05)。见表1。

表1 EH组,NLVH组、LVH组与对照组血清胰岛素样生长因子Ⅰ( IGF- Ⅰ)、PC Ⅲ、LVMI、比较( ±s)

对照组                 NLVH组                 LVH组              

(n=28)                  (n=26)                   (n=35)                

IGF-Ⅰ(ug/L)        188.15±25.11          210.37±21.97            229.64±30.10*       

PC Ⅲ(μg/ L)       57.03 ±17.73         83.29 ±17.67            110.51 ±33.99**     

LVMI(g/ m2)         93.86 ±14.98         113.73 ±10.12           197.97±40.38*D       

注:与对照组比较:NLVH组或LVH组或EH组P均< 0.01;与NLVH组比较:*或**P<均 0.01, *D P < 0.05。

2.2 EH 组血清胰岛素样生长因子Ⅰ( IGF-Ⅰ)、PC Ⅲ与LVMI 相关分析。相关分析表明:血清胰岛素样生长因子Ⅰ( IGF-Ⅰ)与 LVMI 呈正相关( r = 0.640, P < 0.01);血清PC Ⅲ与LVMI 呈正相关( r = 0.423,P< 0.01) 。

3.讨论

近年来,随着分子细胞生物学的发展,高血压病心肌肥厚发生发展机制的研究取得了新进展。高血压病人中约有1/3会出现LVH,部分高血压病人LVH 甚至会先于高血压出现,一些高血压患者尽管血压得到长期有效控制,但LVH 仍出现,可见压力与容量负荷并不是LVH的单一致病因素[2]。目前认为,循环与组织神经内分泌激素在致EH 及并发LVH中起重要作用。一些生长促进因子如IGF-Ⅰ、PC Ⅲ等生物活性物质进入组织间隙,促进成纤维细胞合成胶原,促进心肌细胞肥大。

3.1 IGF-Ⅰ是属于胰岛素家族的一类多肽,是一种多功能细胞增殖调控因子,其化学结构与胰岛素原类似而得名。主要作用是促进组织生长发育和参与机体代谢活动。IGF-Ⅰ的生理作用相当广泛, 且持续时间从胚胎直到动物死亡。作为合成激素其作用包括参与糖类、蛋白质和核酸的合成代谢,但其主要作用是作为刺激因子与其他细胞周期刺激因子一起使细胞进入细胞活动周期,促进细胞的有丝分裂,刺激RNA、DNA合成以及细胞的增殖,IGF-Ⅰ可增加心肌细胞的DNA 合成和蛋白质合成,减少蛋白的降解,并参与新生心肌纤维的增殖, 在成熟心肌细胞中也具有加强心肌纤维生长、促进发育的功能。近年来研究表明,IGF-Ⅰ在血压及左心室肥厚的发生、发展中起到了至关重要的作用,但其结论不一。有研究表明[3],                          循环血IGF-Ⅰ水平与血压水平呈正相关,特别是心肌肥厚患者更加明显。本研究发现,EHP患者血清IGF-Ⅰ水平显著高于健康人,EHP合并LVH患者血清IGF-Ⅰ高于不伴有LVH的单纯高血压患者。说明IGF-Ⅰ参与了高血压以及高血压合并左心室肥厚的发生、发展,提示循环血胰岛素样生长因子-1与高血压程度及左心室肥厚程度呈正相关,同时也是反映高血压病情严重程度及并发症严重程度的敏感指标。卜培莉等[4]的研究结果也证明了这一点,并提示IGF-Ⅰ在左室肥厚的发生发展中发挥了重要的作用。这可能是IGF-Ⅰ作为促进因子,刺激细胞从G1 期进入S期,从而促进血管平滑肌细胞、内皮细胞增殖,最后导致血管腔狭窄,血管狭窄又造成后负荷加大,在压力负荷的刺激下IGF-Ⅰ分泌增加,与受体结合后又可促进细胞有丝分裂,增加DNA、RNA 和蛋白质的合成及原癌基因的表达,加速或促进LVH的发生[2,5],IGF-Ⅰ能通过有丝分裂原激活的蛋白激酶途径上调血管紧张素Ⅱ1 型受体基因表达,增加收缩血管与醛固酮释放作用;IGF- Ⅰ还能促进培养的血管平滑肌细胞血管紧张素原的生成[6,7],从而促进了高血压及心肌重构的发生。作为一种生长因子,IGF-Ⅰ能够促使细胞通过细胞周期S1 期及分裂期,促进细胞的有丝分裂,呈剂量依赖性地增加血管平滑肌细胞(VSMC) 数目,并加快了VSMC 增殖进程。另外,IGF-Ⅰ促进了弹性蛋白和胶原蛋白合成增加,同时发现胶原α1mRNA 水平也相应增加,提示IGF-Ⅰ对于慢性高血压状态下血管壁重塑有着促进作用[8,9]。总之,IGF-Ⅰ不仅影响高血压血管壁重塑,而且促进VSMC 的收缩功能,从而引起血压升高。此外,IGF-Ⅰ还具有长期的促细胞分化和增殖的效应,参与高血压左室肥厚形成的病理生理过程。

3.2 然而,IGF-Ⅰ并不是高血压病的独立致病因素,血管内皮细胞通过代谢、生成、激活、释放各种血管活性物质而在循环系统中调节心血管功能。大量研究表明:心肌细胞外基质( ECM) 不成比例的过度积聚,与高血压LVH 的病理生理过程密切相关。心肌心肌细胞外基质( ECM)由胶原、纤粘连蛋白、层粘连蛋白及弹性蛋白、蛋白聚糖等组成,其中主要成分是胶原。胶原基质内的主要结构蛋白为I 型和Ⅲ型胶原,I 型胶原占胶原总量的85 %,有较大的张力,伸展回弹性小,主要聚合成粗纤维网;Ⅲ型胶原占11 %,有较大的伸展回弹性形成细纤维网,与I 型胶原纤维相伴存在,共同在维持心脏结构和功能的完整性方面起着重要作用,它有助于心肌细胞产生直接的收缩力和心室被动伸展。在生理状态下,细胞外基质(ECM)的合成与降解处于动态平衡。一旦平衡失调,降解减少和(或)合成增多,则可致间质纤维化和血管周围纤维化,从而使心肌僵硬度增加。因此,建立一种检测心肌纤维化的无创而又特异的生化方法很有必要。目前,用Ⅲ型胶原来反映心肌细胞外基质(ECM)的增加,作为评价心肌纤维化的方法已获得较为理想的结果。认为血清PCⅢ浓度升高可能是EH 患者心室Ⅲ型胶原合成增加的标志[10]。本研究发现,EH组患者无论有无LVH,其PCⅢ的血清水平均较正常对照显著增高,其增高程度以LVH 组为甚( P <0.01)。相关分析表明:PCⅢ 与LVMI 呈正相关关系,说明EH 患者存在Ⅲ型胶原合成增加,且在LVH发生之前,即已出现胶原的堆积,左室重量增加;在LVH 发生后,随着血中胶原的增加,LVMI 增高更明显,提示:胶原增生活跃,不成比例的过度积聚,是造成EH 患者心肌纤维化、心肌肥厚、僵硬度增加,促进心功能异常的原因。

3.3本研究发现,在原发性高血压及其合并左心室肥厚时,循环血IGF-Ⅰ与PCⅢ之间不存在相关性。提示:原发性高血压合并左心室肥厚时,IGF-Ⅰ、PCⅢ这两种体液因子二者是独立作用于心血管系统而发挥其作用。IGF-Ⅰ通过促进心肌细胞的分裂和增加血管平滑肌细胞的数目来参与高血压左心室肥厚的形成。血清PCⅢ有可能是EH 患者或EH-LVH患者心肌细胞外基质胶原合成增加的标志,同时也是血管纤维化的标志[10]

综上所述,循环血IGF-Ⅰ、PCⅢ与高血压以及高血压合并左心室肥厚的关系十分密切。因此,通过测定循环血IGF- Ⅰ、PCⅢ水平,能使我们进一步了解高血压病患者靶器官受损情况,从体液因子的角度更好地理解高血压病的发病机制,从而更有效地预防靶器官受损, 提高原发性高血压病患者的生活质量。

参考文献

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发表于:2011-11-29 22:27

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