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肺癌专题

小细胞肺癌(SCLC)分子靶向治疗的曙光

发表者:王光强 11664人已读

2016年,我曾在青岛电视台做过一期节目,《狙击肺癌新路径—分子靶向治疗》,后来整理成文,见https://m.haodf.com/touch/zhuanjiaguandian/m361b_4768786795.htm ,详细谈了肺癌分子靶向治疗的现状,当时非常无奈的是,对于小细胞肺癌(SCLC),没有靶向药物可用。治疗还是沿用20多年前的EP化疗方案,没有新的进展,患者的生存期也没有得到改善。山东大学齐鲁医院呼吸内科王光强

两年过去了,开始有一些靶向药物显示出来了对小细胞肺癌治疗作用。在今年(2018年8月)肿瘤界中较为轰动的事件就是PD-1在中国的上市,一度被誉为抗癌神药。PD-1在黑色素瘤、软组织肉瘤肿瘤中确实非常有效,但并不是对所有肿瘤都有效。在目前的免疫治疗药物中,只有OPDIVO提到了小细胞肺癌

PD-1 汇总.png

然而,在最新的《小细胞肺癌NCCN指南》(2019 V1.0)中指出:尽管已经证明免疫检查点抑制剂在各种癌症包括SCLC中的活性,但是,最近一项3期随机试验报道,伊匹单抗加入到依托泊苷联合顺铂或卡铂一线治疗中未改善广泛期SCLC患者的总生存或PFS。然而,免疫检查点抑制剂是后续全身治疗的一个选择。(Although immune checkpoint inhibitors have demonstrated activity in a variety of cancers, including SCLC, a recent phase 3 randomized trial reported that the addition of ipilimumab to etoposide with either cisplatin or carboplatin for first-line therapy did not improve either overall survival or PFS in patients with extensive-stage SCLC. However, immune checkpoint inhibitors are an option for subsequent systemic therapy (see Second-Line and Beyond )。

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于是,抗癌神药PD-1为小细胞肺癌的靶向治疗带来的一线希望,显得渺茫起来。但是指南也指出:对于初始治疗后≤6个月复发的患者,NCCN专家组最近添加了纳武利尤单抗和纳武利尤单抗+伊匹单抗的推荐(均为2A类)作为后续治疗选择。(The NCCN Panel recently added recommendations for nivolumab and nivolumab plus ipilimumab (both are category 2A) as options for subsequent therapy for patients who have relapsed 6 months or less after primary therapy.)

小细胞肺癌如果没有手术的机会,只能选择化疗及放疗。数不清的研究在各个药物之间,以及放疗剂量及方法上做了改进,绞尽脑汁,左冲右突,却难有实质的突破。在《小细胞肺癌NCCN指南》(2019V1.0)中列出了半年内复发的小细胞肺癌患者的用药:根据若干2期试验,初次治疗后≤6个月复发的患者,推荐的后续全身治疗药物包括拓扑替康、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、纳武利尤单抗±伊匹单抗、长春瑞滨、口服依托泊苷、吉西他滨、CAV和苯达莫司汀。(Based on phase 2 trials, recommended subsequent systemic therapy agents for patients who have relapsed 6 months or less after primary therapy include topotecan, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, temozolomide, nivolumab with or without ipilimumab, vinorelbine, oral etoposide, gemcitabine, CAV, and bendamustine )。如果是半年后肿瘤出现进展,可以继续应用最初EP方案,如果短期内复发,只有考虑这些药物的组合应用,效果并不尽人意,副作用却越来越大,而正作用越来越小。小细胞肺癌如果没有手术机会的话,复发几乎是不可避免的。

所以,小细胞肺癌(SCLC)是一个非常难治的亚型,治疗起来非常棘手,多个实验室正在致力于SCLC的基础研究,有多组临床前研究模型试图进一步研究SCLC的发生、转移和扩散的驱动因素。

如果患者被诊断为肺腺癌,往往有较大的概率可以使用靶向药物,如果是鳞癌,情况要糟糕一些,但是如果是SCLC,会更加的不幸,几乎没有靶向治疗的概念。

然而在近期(2018.9月),另一个药物显示出了对小细胞肺癌的治疗作用,这就是国产的安罗替尼。

安罗替尼是一种新型多靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),这个名字是不是听着耳熟?大名鼎鼎的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼也是TKI类,但是他们是针对EGFR基因突变而起作用的,这三个药物是亲兄弟的关系。安罗替尼就不一样了,它是作用于VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等位点,是一种多靶点抑制药物,和上述药物顶多是堂兄弟的关系,都是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)家族的。

由于是多靶点起抑制作用,会让肿瘤细胞顾此失彼,不容易产生耐药。因为肿瘤细胞本身有一个庞大复杂的“分子通讯网络”,我们抑制了其中一个,其余的基因通路就会很快代偿,甚至会疯狂地报复性地加强,“摁倒葫芦起来瓢”,所以单靶点的药物容易产生耐药,而多靶点抑制就明显减少耐药的发生。

安罗替尼抑制的VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等位点,不仅是抑制肿瘤细胞,对肿瘤血管生成的抑制表现得更加明显。血管内皮细胞上的酪氨酸激酶受体及相应的配体在血管生成过程中发挥了重要作用:VEGF 能让细胞增殖,FGF 和 PDGF 让血管内皮细胞趋化运动到肿瘤附近去、形成新生血管,让血管的周细胞去覆盖,形成一个血管的完整结构。封闭这些靶点,可有效在阻止肿瘤血管的生长。

这个道理很容易理解,任何肿瘤的生长都要有血管的后勤保障,没有血管的扎根生长,肿瘤也无法增大,据研究,如果肿瘤细胞没有血管增生,仅靠细胞间的滋养提供营养,最多能长到3mm大小。这就如同现代战争,其实打的是后勤保障,把敌人的后勤掐断,就会取得事半功倍的效果。

如果单单压制肿瘤生长,肿瘤细胞会分泌一些拯救自己的因子,造成血管网密集的补偿,这样肿瘤得到供血后,它就疯狂的再增殖起来,变得更加“恶性”。有一些对抗肿瘤血管的药物,可以把肿瘤内部“紊乱”的血管变得通畅,改善了肿瘤内部的乏氧环境,就可以明显延缓肿瘤的生长及转移。如同城里的交通,越堵人们心里越烦,脾气越暴燥,只想搬离城市中心,转移到郊外。和肿瘤的转移有一比。

所以,多靶点地抑制肿瘤血管生长的安罗替尼,理论上会对多种肿瘤都会起有作用。事实上也是如此,在多项临床试验中显示安罗替尼对肺癌软组织肉瘤、甲状腺髓样癌、肾癌等癌症治疗是有疗效的。

其中对于肺癌的治疗,研究最多的还是腺癌和鳞癌等非小细胞肺癌,有一项研究,可使晚期腺癌的PFS延长4.8个月。听起来不是很长,但是没有用安罗替尼的一组,其PFS只有1.2个月,是成倍的延长。

安罗替尼已于2018年5月上市,基于其良好的有效性和安全性,正成为许多肿瘤的三线治疗的推荐用药。针对肺癌,在中国CSCO肺癌诊疗指南中有明确的推荐。

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这是在针对肺鳞癌治疗中的推荐:

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这是针对肺腺癌治疗中的推荐:

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最值得欣喜的是,安罗替尼对小细胞肺癌亦显示出了疗效。理论上,小细胞肺癌的生长也离不开血管的增生,安罗替尼也会发挥作用。

在今年的多伦多世界肺癌大会上(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC) ,中国的学者发表了关于安罗替尼在小细胞肺癌上的研究结果。

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结果显示:安罗替尼组的病人,无症状生存期(PFS)是4.1个月,而没有用安罗替尼的一组,只有0.7个月。这个结果是相当让人振奋的,似乎比前面提到的针对晚期腺癌(4.8 VS 1.2)的结果还好。     

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总的生存期(OS)也比安慰组多出2.4个月(7.3 VS 4.9)

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我也有幸参加了今年9.24日在多伦多举办的第十九届世界肺癌大会:

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针对小细胞肺癌,安罗替尼主要是应用于正规EP化疗方案后的维持治疗。与依托泊苷的联合应用,已成为了当前形势下的可信赖的维持方案。即打压肿瘤细胞,又抑制其血管的增生。

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在目前针对肺小细胞肺癌的靶向治疗一筹莫展的情况下,能有一个药物显示出了良好的效果,已实属不易,虽然推荐力度不及肺腺癌及鳞癌。难得的是,这次是国内药企,能在世界强手如林的大佬级的竞争对手中领跑,更加的不容易。但愿能以此为突破口,有更多的针对小细胞肺癌的靶向药物研发出来。

山东大学齐鲁医院(青岛)呼吸科  王光强

本文是王光强医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2018-11-20 21:59

患者评价
1
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    h***b 2019-02-20

    我母亲是小细胞肺癌患者,个子很高,身体素质很好,这几天刚查出来,家里急得要命,看到这个文章最后的组合药看到了一线希望,感谢大夫181*****43 杨

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