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学术前沿

5-1-1【编译】氯氮平治疗精神分裂症患者有效临床结局的预期因素

发表者:马胜民 8379人已读

Mauri M. C. // J Clin Psychopharmacol. -2003, 23(6). -660-4.

  许多患者使用氯氮平(CLZ)比典型抗精神病药更有效,但仍然有残留精神症状,而关于CLZ耐药方面的资料不足。本研究使用BPRS评估一组精神分裂症患者(N=20)使用CLZ治疗疗效的可能预期因素(根据DSM-IV诊断,13例男性,7例女性,平均年龄35.5±7.1岁)。这些患者使用典型抗精神病药效果不好,使用CLZ有效(改善程度>20%)。CLZ在经过1周的清洗阶段之后开始使用,初始剂量为25 mg/日,加量至第3周,最高达600mg/日(平均365±129.88mg/日),最高量维持直至研究期末(第8周)。根据精神分裂症阳性症状量表(SAPS)平均得分(P < 0.003)和阴性症状量表(SANS)平均得分(P < 0.02),患者有显著进步;以量表得分下降>20%为有效计,BPRS评定所有患者都有效,SAPS评定65%患者有效,SANS评定75%患者有效;女性患者的SANS得分下降显著更多(P < 0.05);根据SAPS和SANS的有效者平均代谢率(MR=NCLZ/CLZ)比无效者显著更高(P < 0.01),改善程度的百分比与MR显著相关,由此表明,代谢能力所反映的个体药物遗传学可能与临床疗效相关。所有患者都有白细胞计数减少,但SANS评定的有效者明显更低于无效者(P = 0.047);SAPS评定的有效者中性粒细胞计数比无效者显著更低(P = 0.03)。结果看起来支持这样的认识,即药效学、构成及遗传方面的数据决定CLZ的临床效果比精确的药代动力学更重要。首都医科大学附属北京安定医院精神科马胜民

典型抗精神病药治疗精神分裂症患者已被报道大约有70%~80%的疗效,但对于许多精神分裂症患者来说只是部分有效,尤其是长期病患者。非典型抗精神病药CLZ已被证实比典型抗精神病药更有效减轻精神症状。

  然而,许多患者虽然使用CLZ治疗比典型抗精神病药更有效,但仍然残留精神症状,而目前关于CLZ耐药性方面的资料尚且不足。至于其他非典型抗精神病药,有些报告显示,与阴性症状相比,阳性症状在用药之后改善更快,且有改善的机会相对更多。患者用药前BPRS和阳性或阴性症状量表总分高也被认为预期预后不良,偏执型精神分裂症疗效比衰退型更好。CLZ对于阴性症状(尤其是原发者)是否有特别疗效还存在争议。有些研究表明,年龄较大的患者使用CLZ效果相对不好,而性别、起病年龄或住院次数对于治疗结果没有影响;但也有人发现早期发病、女性患者的疗效不好。

  既往用典型抗精神病药治疗伴有锥体外系副反应者可能会有好的疗效。治疗前有相对粒细胞增多及淋巴细胞减少预期,抗精神病药(包括CLZ)治疗半年之后,更不好治愈(recovery)的是阳性症状,而不是阴性症状。

  也有证据表明,血浆CLZ浓度可能与药物疗效相关。尽管有许多人已经研究了血浆CLZ浓度对于影响BPRS总分的意义,但还没有肯定的结论;而监测血浆CLZ浓度对于改善治疗依从性和治疗阶段副反应的意义已经得到肯定,且已证实是住院和门诊患者一种有价值的临床管理手段。至于血浆CLZ浓度与阴性和阳性症状疗效之间的关系所知甚少。

  本研究的目的在于,评估一组患者使用CLZ治疗可能影响阴性和阳性症状临床疗效的预期因素,这组患者使用典型抗精神病药治疗效果不好,但依据BPRS评定使用CLZ有效。

1. 材料

1.1 患者

  本研究是CLZ治疗难治性精神分裂症患者开放性研究随访评估的一部分。研究对象为DSM-IV诊断精神分裂症、住进Ospedale Maggiore Policlinico米兰大学临床精神科的20例患者(男性13例,女性7例,25~52岁,平均35.5±7.1岁)。9例(45%)患者诊断为解体型,3例(15%)偏执型,8例(40%)未分化型。入组标准为:(1)至少经2种不同化学分类的抗精神病药以至少500mg/d氯丙嗪效价的剂量治疗无效;(2)根据Van der Zwaag等人及其他人修订的Kane标准评定BPRS总分从基线起下降>20%定义为有效计,标准口服CLZ治疗8周达有效。所有有效的患者适合且随后行长期维持治疗,他们都在告知详情后签字研究知情同意书,研究依赫尔辛基宣言的原则进行。

1.2. 研究设计

  在1周的清洗期之后开始使用CLZ,初始剂量为25mg/d,根据个体效果和副反应每隔几天加量50mg,直至平均为365.00±129.88 mg/d的最高剂量(每日分2~3次服)。在完成加药阶段(持续3周)之后即维持最高剂量不变。除了偶尔可用苯二氮卓类药物以外,不允许使用其他精神药物。

1.3. 临床评估

  记录所有患者基线时的人口统计学资料和临床变量,包括使用BPRS、SAPS和SANS对于治疗前症状的严重程度进行标准化评估。使用锥体外系副反应量表监测锥体外系副反应,使用ACS清单监测抗胆碱能副反应。评定量表由一个受过训练的研究者来使用,这个研究者是治疗盲者,在治疗前和8周治疗期限中每周评定一次,以便定量CLZ所致症状改善的程度以及副反应的表现。

1.4. 血样和药物化验分析

  在进行量表评估当日,抽静脉血加10mL肝素化验白细胞总数和分类计数,从治疗后第1周开始化验CLZ及其代谢产物去甲氯氮平(norclozapine,NCLZ)浓度。每次于晚间最后一次给药12小时后晨起抽血,以2000rpm高速冷冻离心血样,化验分析之前-25℃保存血浆。通过文献描述的HPLC方法测定血浆CLZ和NCLZ浓度。以NCLZ/CLZ计算CLZ的代谢率(MR)。

1.5. 数据分析

  以量表得分较基线时下降>20%为有效计,将患者进一步分为SANS或SAPS评定有效或无效两组。使用描述性方法、ANOVA、多因素方差分析(Tukey检验)以及线性回归分析对数据进行分析处理。

2. 结果

  BRPS评定所有患者都有效,SAPS评定65%有效,SANS评定75%有效。SANS或SAPS有效组的年龄、病期或起病年龄与无效组相比都没有显著性差异,但女性患者SANS得分的改善程度显著更大(52.29%对29.1%,P<0.05)。

  从治疗的第一周起,CLZ的剂量(mg/d)与血浆CLZ浓度呈正相关(P < 0.001, r = 0.76),但与血浆NCLZ浓度或MR无相关性;研究结束时SAPS或SANS无效组的用药日量显著较高,但SAPS或SANS有效组与无效组之间以及男性与女性之间稳态血浆CLZ和NCLZ浓度或经日量校正的CLZ浓度没有差异;SAPS和SANS有效组的平均MR显著高于无效组,SAPS和SANS得分改善的百分比与MR的增加显著相关(即,MR越高,有效率也就越高)。

  在研究过程中,锥外副反应和ACS得分都有改善趋势。所有患者都有白细胞减少,但SANS有效组减少的程度明显不如无效组高;SAPS有效组中性粒白细胞计数显著低于无效组。

3. 讨论

  本研究中的患者使用典型抗精神病药治疗效果不好,但根据BPRS标准(BPRS总分较基线时下降>20%)评定使用CLZ有效,根据特定的阳性和阴性症状量表(SAPS和SANS)评定也有好的短期临床效果。然而,SAPS评定35%的患者无效,SANS评定25%无效,这便说明一部分BPRS评定有效的患者可能仍然有相当多的残留症状,正如Meltzer先前所证实的那样。

  女性SANS得分的改善程度显著大于男性,这说明性别可能对于阴性症状的改善程度有影响,与男性精神分裂症患者预后不好的研究结果一致。

  血浆CLZ和NCLZ浓度与临床进步(使用BPRS、SANS或SAPS评定)没有相关性,有效者的药物或其代谢物浓度与无效者相比无任何差异。这个结果可能的解释是,当血浆CLZ浓度超过300ng/mL之后,CLZ的抗精神病作用就不再增加了,Van der Zwaag等人也证实了这点。

  SAPS和SANS评定有效者的MR显著高于无效者,也就是说,有效者代谢CLZ的能力比无效者强。这个结果不太可能是无效者剂量较高所导致的,因为MR与CLZ的剂量并不相关。

  SAPS和SANS所显示的临床进步与MR呈正相关,而BPRS则没有。这个结果不能说明NCLZ对于疗效有直接的影响,因为其效能并不如CLZ,但可以说明的是,临床效果可能与个体药物遗传学(如代谢能力的差异)相关,正如先前所证明的那样。一项关于CLZ及其代谢产物长期治疗监测的研究证明,CYP活性与CLZ治疗有效可能有联系,而治疗有效与血清药物浓度差异无关。这样就可以认为,调控CYP活性的基因表达与调控某种受体活性的基因表达有联系,这种受体是与CLZ药理活性相关受体(如5-HT2或D4)中的一种。

  研究发现,尽管计数结果都在参考范围以内,SANS评定有效者白细胞计数有显著下降,而SAPS评定有效者中性粒细胞计数下降更突出。白细胞计数减少看起来是药物治疗有效者的特点。总的来说,尽管本研究的样本不是很大,CLZ治疗期限不是很长,但结果表明,药效学特点(也就是构成和遗传方面的数据)可能比精确的药物动力学参数更能够决定CLZ的临床效果。(马胜民 编译    校)

精神医学文摘(5-1-1) 氯氮平专辑 Vol 5 No 1 Feb 200 首都医科大学附属北京安定医院 

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发表于:2010-01-08 17:28

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