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主任医师 教授
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学术前沿

肠促胰素与2型糖尿病

发表者:孟化 1801人已读

    本届EASD年会期间,基于肠促胰素的治疗仍是专家学者们讨论的热点,不仅有最新研究结果发布,还有专题论坛的深入探讨。随着这类新药物临床研究的不断开展和近年来临床使用经验的积累,人们对其认识也不断深入。胰高血糖素样肽1(GLP-1)是一类重要的肠促胰素,根据其独特的生理效应,人们已研发出GLP-1类似物应用于2型糖尿病治疗。在此,杨文英教授和贾伟平教授将收揽本次大会中GLP-1相关最新进展,为读者细说GLP-1及其类似物在2型糖尿病中的应用现状与前景。中日友好医院普通外科孟化
    GLP-1是在营养物摄入刺激下,由远端小肠和结肠内的L细胞分泌的一种肠促胰素,近年来不断被发现的其独特的生理效应为2型糖尿病治疗带来了新的变革:①GLP-1可以刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,而且这些效应仅在葡萄糖水平升高时发挥,从而有效避免低血糖的发生;②GLP-1可以改善β细胞功能;③GLP-1延缓胃排空,改善餐后血糖控制,而且降低食欲,有助于减轻体重。根据这些生理作用,GLP-1被视为2型糖尿病治疗领域的新星。
    GLP-1与胰岛素分泌
     胰岛素在血糖控制中的作用早已被公认,但进食后胰岛素的分泌又受哪些因素控制呢?研究显示,在口服葡萄糖后,50%~70%的胰岛素分泌都是肠促胰素发挥作用的结果。
    GLP-1作为一类重要的肠促胰素,其在进食刺激下迅速分泌。对于健康个体,GLP-1的24小时分泌水平与胰岛素分泌浓度显著相关(图1),显示了GLP-1刺激胰岛素分泌的重要作用。而且,GLP-1的分泌也呈双相性,1相分泌为进食后15~30分钟,2相分泌则在其后持续30~60 分钟,分别由神经内分泌因素及营养物与小肠的接触而引起
    肠促胰素效应
     另外值得关注的是,GLP-1对胰岛素分泌的刺激与进食密切相关,即在进食后胰岛素水平显著升高,而静脉给予葡萄糖后,胰岛素水平并未明显升高。这种独特的作用被称为肠促胰素效应。
    在本次EASD会议中,致力于肠促胰素研究的德国诺克(Nauck)教授详细讲解了肠促胰素效应。由于这种效应的存在,使正常个体能在进食后迅速分泌胰岛素以控制血糖。
    但是,对于2型糖尿病患者,肠促胰素效应减弱甚至消失,导致餐后胰岛素和C肽反应降低,发生高血糖。肠促胰素家族中,葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)在健康个体中很重要,但对于2型糖尿病患者,GIP的促胰岛素分泌活性作用丧失,而GLP-1仍保持促胰岛素分泌能力。
    补充GLP-1增加胰岛素分泌
     对于正常个体,GLP-1的水平为空腹5~10 pmol/L,餐后20~40 pmol/L。而对于2型糖尿病患者,GLP-1的浓度尚不确认,一项研究证实,2型糖尿病患者GLP-1水平显著降低,但另一项研究显示餐后60分钟2型糖尿病和健康对照组患者的GLP-1水平并无显著差异。但无论结果如何,可以明确的是,在同样水平的GLP-1刺激下,2型糖尿病患者β细胞分泌胰岛素的能力严重受损,而通过体外给予天然GLP-1达到药理学浓度(126 pmol/L),患者胰岛素分泌能力可以恢复。
    GLP-1改善β细胞功能
     β细胞功能障碍是2型糖尿病发生发展的重要病理机制,也正是β细胞量减少及功能障碍,引起胰岛素分泌不足。德国迈耶(Meier)教授在本次EASD会议报告中指出,GLP-1被发现可以直接作用于胰岛β细胞,通过多种途径增加β细胞量并改善其功能。Drucker等在1987年进行的研究已显示,GLP-1可以刺激胰岛素原基因合成胰岛素。近年来的动物研究也提示,GLP-1可减少β细胞凋亡,刺激β细胞新生和增殖。GLP-1改善β细胞的作用使其可以针对2型糖尿病的病理根源,改善血糖控制,甚至延缓糖尿病的进展。当然,Meier教授也指出,由于成人β细胞更新比大鼠和小鼠慢,因此任何增强β细胞再生的治疗方式,包括基于GLP-1的治疗,都需要持续较长的时间(如5~10年),才能改变β细胞量。
    GLP-1具多效性
     GLP-1的作用通过GLP-1受体介导,该受体属于7次跨膜G蛋白偶联受体B1家族。研究显示,GLP-1受体分布于全身多种器官,除胰腺外,还有肾脏、心脏、胃、肺、小肠、垂体、内皮以及外周和中枢神经系统,发挥多重作用。
    多途径降糖

多项研究已证实,GLP-1除作用于β细胞影响胰岛素分泌外,还可作用于胰岛α细胞,呈葡萄糖浓度依赖性抑制胰高血糖素的分泌。而且,GLP-1可抑制肝糖原输出,还可增强肝脏合成效应,使循环葡萄糖合成糖原,实现多途径血糖控制作用。
    通过胃肠和中枢减轻体重
     GLP-1受体在进食调节中枢(如下丘脑外侧核、背内侧核和腹内侧核)有表达,因而GLP-1可作用于中枢调节食欲。赞德(Zander)等的研究显示,GLP-1可以减少饥饿感,减少预计进食评估量,增加饱食感。而且,治疗6周时患者体重减轻1.9 kg。
    心血管保护效应
     美国戴维森(Davidson)教授在报告中指出,GLP-1的心血管保护作用除可来自减轻体重效应外,还可能通过GLP-1受体依赖或非GLP-1受体依赖的方式,介导直接心血管益处。如大鼠研究显示,GLP-1可以降低血压,保护缺血状态下的心肌;体外研究提示GLP-1可以扩张动脉;人体研究证实GLP-1具有改善心肌功能和内皮功能的作用。
    总之,GLP-1具有改善β细胞功能、控制血糖的能力,还有减轻体重、保护心血管等潜能,可以对2型糖尿病患者的多种病理特征发挥作用,应用空间很大。但是,由于天然GLP-1在体内很快被降解,直接将其作为治疗药物需要持续输注,临床应用可行性较差。研究者们据此开发出长效GLP-1类似物[如利拉鲁肽(liraglutide)],从而实现GLP-1的临床应用。现在,利拉鲁肽已在欧洲上市,成为了2型糖尿病患者的新选择。

来源:中日友好医院杨文英



  【注】孟化,医学博士后、主任医师、副教授、研究生导师,首都医科大学附属北京友谊医院微创外科专家。擅长胃肠肿瘤手术、肥胖微创减重手术、糖尿病手术、食管反流手术等疾病。每周二下午北京友谊医院专家门诊。

  孟化博士个人网站:www.menghua.org

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发表于:2015-04-13 14:49

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