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学术前沿

特应性皮炎和慢性寻麻疹的诊疗新方法。

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卡介菌多糖核酸(BCG-PSN)是卡介菌经热酚法
去除菌体蛋白质后提取的多糖核酸配以灭菌生理盐 水制成的免疫调节剂它不仅保留了卡介苗的免疫作 用而且降低了不良反应具有抗感染、抗过敏和调节 免疫失衡等作用 现对其在特应性皮炎( AD) 和慢性 荨麻疹( CU) 等变态反应性疾病治疗的分子药理机制 和疗效评价方面做一综述
1 AD 和 CU 的免疫学发病机制
AD 是一种以 Th2 细胞高表达为特点的反复发作性炎症性皮肤病IL-4、IL-5 和 IL-13 以及自身免疫 性球蛋白 IgE 在其发生发展中起着重要作用 特应 性皮炎患者 Th2 细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和树 突状细胞显著增高Th1 / Th2 失衡是该病的主要发病 机制 随着 Th17 以及其分泌的 IL-17 的发现1 特应 性皮炎的发病机制也有了新的进展 Th1、Th2、Th17/ 22 和 T(reg)四者之间平衡的维持是治疗该病新的 突破点2
CU 包括物理性荨麻疹、慢性自发性荨麻疹和荨 麻疹性血管炎其病情与皮肤肥大细胞活性有关 肥 大细胞中含有组胺、蛋白酶、IL-1 和 TNF-α 研究发 现慢性自发性荨麻疹患者血清中存在抗 IgE 受体 (FceR1)的自身免疫性抗体少数患者血清中存在抗 IgE 的自身抗体 二者的结合导致肥大细胞释放组胺 等物质抗体的血浆含量和疾病的活动度成正相关3 2 BCG-PSN 分子药理机制
2.1 BCG-PSN 能激活调节性 T 细胞和 Th1 细胞的 功能抑制过敏原激活的 Th2 细胞的功能流行病学研 究发现接种 BCG 人群与患哮喘等变态反应性疾病的 发病率成负相关4 Ahrens 等人对这一现象展开了具 体的研究他们将受卵清蛋白激发的动物模型随机分 两组实验组接种 BCG用过敏原刺激然后用 ELISA
法观测骨髓树突状细胞( 抗原递呈细胞) 和 T活性 实验结果发现 BCG 可以激发树突状细胞产生 IL-10 和 IL-12削弱抗原激发的 T 细胞产生 IL-5 和 IL-13 的能力使其产生更多 IL-10提高 FoxP3+调 节性 T 细胞的数目 该研究表明 BCG 抑制 Th2 细胞 功能与其增强调节性 T 细胞和 Th1 细胞的功能密切相关5
2.2 BCG-PSN 的抗过敏机制依赖于 IL-17/ IFN-γ 的平衡 以哮喘小鼠为动物模型研究 BCG 的抗过敏 作用机制通过对临床症状以及 IL-17、IFN-γ 以及 Th17 / Th1 水平的检测发现 BCG 可以缓解哮喘者气 道炎症和高敏状态但并未发现其降低 Th2 细胞因子 水平 然而 IL-17 水平明显降低IFN-γ 水平明显增 高 该实验说明BCG 的抗过敏机制依赖于对 IL- 17 / IFN-γ 失衡的调节6
2.3 BCG-PSN 抑制 STAT5b mRNA 及 IL-4 mRNA 的表达 Jin 等人为了研究信号转导及转录激活因子 5b mRNA(STAT5b mRNA)和 IL-4 mRNA 在哮喘动 物模型的表达以及 BCG-PSN 对其表达的影响他们 将哮喘小鼠随机分成两组实验组给予 BCG-PSN 注 射治疗最终用 ELISA 法检测血浆中 IL-4 和 IFN-γ 用荧光定量 PCR 技术检测 STAT5b mRNA 和 IL-4 mRNA 在外周血单个核细胞中的表达 实验发现对 照组小鼠外周血单个核细胞中 STAT5b mRNA 和 IL- 4 mRNA 的表达比实验组明显升高血浆中 IL-4 升 高而 IFN-γ 减低STAT5b mRNA 的表达和 IL-4 mR NA 的表达成正相关关系 该实验说明 BCG-PSN 治 疗变态反应性疾病的机制可能是通过抑制单个核细 胞中 STAT5b mRNA 和 IL-4 mRNA 的表达来实现 的7
2.4 BCG-PSN 对 T 细胞及细胞因子的调控 哮喘 合并过敏性鼻炎儿童患者随机分两组实验组给予 BCG-PSN 注射液并吸入糖皮质激素治疗对照组仅 给予吸入性糖皮质激素治疗 结果实验组治疗前后 IFN-γ水平以及IFN-γ/IL-4明显升高(P<0.05) 对照组治疗前后无明显变化 结果表明 BCG-PSN 可 能通过调节 Th1 和 Th2 之间的平衡来治疗变态反应 性疾病8
将 60 例过敏性鼻炎患者随机分成两组对照组 给予酮替芬治疗实验组给予酮替芬和 BCG-PSN 治 疗结果发现外周血 CD3 CD4 和 CD4 / CD8 经 BCG- PSN 治疗后明显升高IgE 水平明显降低(P<0.05)9
有研究报道 BCG-PSN 可以降低胸腺中 CD4+ / CD8+ T 细胞的比例但能升高脾和外周血中 CD4+ / CD8+细胞的比例 BCG-PSN不仅可以加速胸腺中淋 巴细胞的分化并可以直接刺激外周血中 CD4+ T 细 胞维持 CD4+ / CD8+ 在正常范围10 有研究表明在经 BCG-PSN 治疗后血液中总 IgE 水平明显降低(P<0.01)同时 CD8+ T 细胞降低 CD4+ T 细胞和 CD4+ / CD8+ T 细胞治疗前后有显著差 异(P<0.05)并且用 BCG-PSN 治疗和常规方法治疗 相比以上指标也有较大差异(P<0.05) 血浆 IL-4 水平经 BCG-PSN 治疗后明显降低(P<0.05)INF- γ 水平升高(P<0.05) 说明 BCG-PSN 具有双向免疫 调节作用 它不仅调节 CD4+ T 和 CD8+ T 之间的平 衡同时也可以限制 Th2 细胞的功能抑制 IL-4 的产 生相对增强 Th1 的优势作用而控制疾病11
另有研究发现卡介菌多糖核酸通过纠正 CLA+T 淋巴细胞亚群的免疫失衡状态以及促进 DC2.4 细胞 成熟和分泌 IL-12 调节 Th1 / Th2 平衡故有治疗 AD 的作用12
2.5 BCG-PSN 对 NF-κB 的调控 采用凝胶电泳迁 移率改变分析检测卡介菌多糖核酸对人外周血单个 核细胞 NF-κB DNA 结合活性的影响发现卡介菌多 糖核酸不但可以激活 NF-κB同时又可拮抗 IL-1β 激活 NF-κB 的作用即卡介菌多糖核酸对 NF-κB 的 激活具有双向调控作用 NF-κB 能够调节多种细胞 因子、粘附分子及炎性介质的基因转录过程因此推 测卡介菌多糖核酸的治疗作用可能是通过调控 NF- κB 活化而实现的13
2.6 BCG-PSN 对 AD 患者单一核细胞产生的细胞因 子及受体的影响 经 BCG-PSN 治疗的 AD 患者单一 核细胞(PBMC)产生的嗜酸粒细胞活化趋化因子及 受体 CCR3 显著下降提示 BCG-PSN 可能通过降低 嗜酸粒细胞活化趋化因子及受体 CCR3 从而减少嗜 酸粒细胞的募集、活化并进一步减少炎性介质和毒 性蛋白的释放从而减轻 AD 组织损伤和皮肤瘙痒14 BCG-PSN 治疗后 AD 患者外周血胸腺和活化调节的 细胞因子( TARC) 及其受体 CCR4 的表达较治疗前显 著降低15 有研究表明 AD 患者的 TARC 血清水平显 著高于对照组并与疾病的活动性有关 提示 BCG- PSN 可能通过降低 TARC 及其受体 CCR4 来减少 Th2 细胞的募集和活化并进一步减少炎性介质和毒性蛋 白的释放从而减轻患者症状16
3 BCG-PSN 对 AD 和 CU 疗效临床研究 在以西班牙同质学龄儿童为对象的流行病学研 究中发现接种卡介苗会起到抑制哮喘等变态反应性 疾病的作用17 也有研究表明BCG 可以降低变态反 应性疾病的发病率18 通过对临床研究得知 BCG-PSN 联合窄谱中波紫外线可明显提高 AD 的疗效显著降 低其外周血嗜酸性粒细胞水平19临床调查研究发现 BCG-PSN 联合西替利嗪能有效控制 CU 的症状提
高治愈率明显降低复发率且无明显毒副作用20 4 结束语BCG-PSN 用于治疗特应性皮炎和慢性荨麻疹已 有数年并在全国范围内推广其疗效得到了充分肯 定 对其药理机制国内外也开展了许多研究上文已 对其进行总结但是大多数机制的细节研究的不是很 清楚透彻其对免疫的调控机理有待进一步的研究
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发表于:2018-01-12 14:04

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